癌细胞被找到死穴！《自然》新研究：拆掉维修工，肿瘤自毁武器库

癌细胞里藏着一种“流浪DNA”，它们不待在染色体上，却让肿瘤长得更快、更难治。现在，科学家终于找到了它们的软肋。

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究团队发现，这些环状的染色体外DNA天生就容易断裂，必须依赖两种蛋白质的“修修补补”才能维持完整。

一旦切断这套维修系统，癌细胞就会逐渐丢失这些致命的DNA环。

这项研究于2026年9月23日发表在《自然》杂志上。研究由阿涅尔·斯菲尔博士的实验室主导，共同第一作者是放射肿瘤科医生戴维·比林博士和研究生莫妮卡·塞尔瓦拉吉。

游离在染色体之外的“致癌火药桶”

正常情况下，人类细胞的遗传信息整齐地存放在46条染色体上。

但在许多癌细胞中，一些DNA片段会“出走”染色体，首尾相连形成小小的环，漂浮在细胞核里。科学家把它们称为染色体外DNA，简称ecDNA。

早在上世纪60年代，科学家就在显微镜下看到过这些成对的小点，但很长时间里，它们被视为无关紧要的“细胞垃圾”。

近十年来的研究彻底改变了这一看法。大约六分之一的人类癌症中都能找到ecDNA。

这些DNA环往往携带着致癌基因，而且一个细胞里可以有几十甚至上百个拷贝。致癌基因的数量被成倍放大，肿瘤的生长自然就像踩下了油门。

常见的例子包括MYC家族、EGFR等明星致癌基因。在胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤等恶性程度很高的肿瘤中，ecDNA尤其常见。

更麻烦的是，ecDNA不会像染色体那样在细胞分裂时被平均分配，而是随机分到子细胞中。

这让肿瘤内部变得高度多样，一旦遇到药物压力，总有一部分细胞能够迅速调整基因拷贝数，逃过治疗。

临床数据显示，携带ecDNA的肿瘤通常生长更快、更容易产生耐药，患者的生存期也更短。

正因如此，ecDNA被视为癌症研究中最棘手的难题之一，也被列入国际癌症研究的重大挑战项目。

“TA重复”暴露的致命软肋

斯菲尔团队的突破，来自对ecDNA序列的仔细审视。

研究人员想弄清楚一个问题：这些在细胞里反复复制、数量庞大的DNA环，究竟是怎样保持完整的？

他们发现，ecDNA中富含一种被称为“TA重复”的序列，也就是胸腺嘧啶T和腺嘌呤A交替出现的DNA片段。

这种序列有一个特殊的“坏习惯”：它容易自己折叠起来，形成十字形的DNA结构。

正常的DNA是一条规整的双螺旋，而十字形结构就像一根绳子打了结。在细胞复制DNA时，这些“结”很容易导致链条断裂。

这类特殊结构在基因组的其他位置也会出现。只是在ecDNA中，富含TA重复的特点让这些DNA环变得格外脆弱。

斯菲尔解释说，让基因得以快速扩增的环状结构，本身也天生容易断裂。这意味着，癌细胞必须依赖修复机制，才能让这些DNA环保持完整。

研究人员进一步找出了承担这项“维修工作”的两种关键蛋白质。

第一种是FANCM，它的作用是“预防”，负责把容易出问题的十字形结构抚平，避免断裂发生。

第二种是DNA聚合酶θ，简称Polθ，它的作用是“抢修”，在断裂发生后迅速把DNA重新接上。

Polθ参与的是一种被称为“微同源介导末端连接”的修复途径，速度快但不够精确，常被视为细胞的“应急通道”。

一个负责防患于未然，一个负责亡羊补牢，两者共同守护着ecDNA的完整。

拆掉维修工，让癌细胞自毁武器库

既然找到了癌细胞的“维修工”，下一步自然就是把它拆掉。

研究人员使用一种实验性的Polθ抑制剂，处理了前列腺癌、胃癌和结直肠癌等多种癌细胞系。

结果显示，DNA损伤不断累积，ecDNA环变得极不稳定，癌细胞逐渐丢失了这些携带致癌基因的DNA环。

更重要的是，那些不含ecDNA的细胞基本没有受到影响。这说明这种策略具有相当的选择性，有望减少对正常细胞的伤害。

这一点对癌症治疗至关重要。传统化疗之所以副作用明显，正是因为它在杀伤癌细胞的同时，也会误伤大量正常细胞。

当研究人员同时破坏FANCM和Polθ时，ecDNA的不稳定程度进一步加剧，效果比单独抑制任何一种都更明显。

这项发现最令人振奋的地方在于，它可能很快就能走向临床。

目前已有多种Polθ抑制剂进入临床开发阶段，最初主要针对BRCA基因突变等存在DNA修复缺陷的肿瘤。新研究提示，它们或许还能用于对付携带ecDNA的耐药肿瘤。

与从零开始研发新药相比，利用已进入临床的药物开辟新适应证，往往能节省大量时间。对于急需新疗法的耐药癌症患者来说，这无疑是一个好消息。

当然，从细胞实验到真正的治疗方案，还有很长的路要走。

研究人员需要在动物模型和临床试验中验证这一策略的安全性和有效性，并找出哪些患者最有可能从中获益。癌细胞是否会发展出新的逃逸机制，也有待观察。

此外，抑制剂的最佳剂量、与放疗或其他药物的联合方案，也都需要进一步摸索。

不过，这项研究为攻克一类长期束手无策的癌症提供了全新的思路。

与其直接攻击致癌基因，不如瞄准它们赖以生存的“维修系统”。当流浪的DNA环失去了修补匠，癌细胞手中最危险的武器，或许就会自己瓦解。