上海
创伤弧菌作为自然分布于海洋环境的一种机会致病菌，主要通过食源性和伤口感染引发胃肠炎、创伤感染及脓毒症。临床研究显示其重症感染多发生于肝硬化、血色素沉积等 免疫缺陷人群，而健康人群较为罕见。近年来我国仍不时有关于肝病背景患者感染创伤弧菌后出现脓毒症治疗无效死亡的报道，却鲜有报道为何创伤弧菌虽然广泛分布于海水、海产品中，但在健康人中的感染却极为罕见？团队前期研究构建了酒精性肝病（ALD）创伤弧菌易感小鼠模型，通过多器官转录组学分析发现：健康小鼠感染前后NOD样受体信号通路、Rho GTP酶信号传导等天然免疫信号基因差异表达数量远高于ALD小鼠 (Frontiers in Immunology. 2021)。ALD小鼠需通过NLRP3炎性小体的激活来维持肠稳态和肠上皮屏障，出现免疫耗竭，在感染创伤弧菌后无法进一步有效激活，出现肠上皮屏障破坏和血流感染 (Clinical and Translational Medicine. 2024)。因此推测健康机体能够感知创伤弧菌的侵入，迅速启动天然免疫来清除病原体。传统认知将血小板功能局限在止血，但现已证实：血小板是连接止血、炎症与免疫的核心细胞。NLRP3 炎 性小体是天然免疫的核心感应器与信号放大器，但在正常小鼠或健康人体内，创伤弧菌感染时，血小板NLRP3炎性小体激活的机制及效应研究还较为匮乏。
近日， 军事医学院袁媛团队联合无锡市疾病预防控制中心冀斌团队在Journal of Biological Chemistry上发表了题为Vibrio vulnificushemolysin drives NLRP3 inflammasome activation in platelets via TRPC6-mediated calcium signaling的研究成果，发现创伤弧菌溶血素（VVH）通过TRPC6介导的钙信号驱动血小板中NLRP3炎性小体的活化。
该研究发现，创伤弧菌主要通过 胆固醇依赖性细胞溶素（CDCs）家族成员–创伤弧菌溶血素（VVH）来激活血小板NLRP3炎性小体，诱发细胞焦亡与坏死性凋亡，并上调IL-1β。VVH引起的胞内Ca2+浓度升高是触发血小板NLRP3炎性小体激活的必要条件。通过对质膜与细胞钙库上多种钙离子通道的筛查，发现该过程主要由经典瞬时受体电位通道 6（TRPC6）介导的外钙内流以及钙内流诱导的钙库释放（CICR）共同调控。进一步研究揭示VVH通过TRPC6触发血小板NLRP3炎性小体活化的机制在其他免疫细胞中（中性粒细胞与单核细胞）可能同样存在。VVH通过TRPC6-Ca2+信号触发的血小板NLRP3-Caspase-1-GSDMD-IL-1β 经典细胞焦亡通路在感染早期有助于宿主清除病原菌。使用TRPC 药理学抑制剂SKF-96365干预，会削弱小鼠感染后的炎症反应，并加速小鼠死亡。
该研究为机会致病菌与宿主互作提供了新视角：机会致病菌分泌的CDC可作为危险信号被宿主免疫细胞所感应，激活NLRP3 炎性小体介导的经典细胞焦亡通路，启动宿主天然免疫防御。 CDCs 家族成员广泛存在于多种致病菌、机会致病菌与非致病菌中。该研究不仅将为跨菌门细菌CDCs的蛋白功能研究、靶向CDCs关键免疫原区的疫苗研发提供线索；也将为健康机体感应外来感染，启动天然免疫防御以及免疫缺陷人群易出现的脓毒症治疗提供新思路。
军事医学院袁媛、 无锡市疾病预防控制中心冀斌为论文的共同诵讯作者，李世青、王妍和凤梓涵为论文的共同第一作者。
原文链接：https://www.jbc.org/article/S0021-9258(26)02459-2/fulltext
制版人：十一
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