实例守护，精准破局——他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗HRR突变mCRPC患者两例

*仅供医学专业人士阅读参考

随着精准诊疗理念的不断深入，分子分型正日益成为前列腺癌全程管理的核心依据。约20%～25%的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者携带同源重组修复（HRR）基因突变，可从PARP抑制剂（PARPi）治疗中显著获益；然而，临床上HRR基因检测时机普遍偏晚，PALB2、CDK12等非BRCA突变患者的循证依据相对不足，构成mCRPC领域亟待满足的临床需求[1]。TALAPRO-2研究证实，他拉唑帕利联合雄激素受体通路抑制剂（ARPI）恩扎卢胺可显著延长HRR突变患者的影像学无进展生存期（rPFS）与总生存期（OS），且获益覆盖PALB2、CDK12等非BRCA突变亚组[2-4]。本文分享两例真实世界病例，分别携带PALB2与CDK12突变，以期为精准诊疗实践提供参考。

病例一｜PSA深度缓解——阿比特龙与恩扎卢胺进展后，胚系PALB2突变mCRPC经他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗持续获益

一般信息

患者男，67岁，2022-11-28因排尿困难、PSA升高就诊。既往输精管结扎史，无肿瘤家族史。ECOG PS 0-1分。

临床诊断

前列腺腺泡型腺癌，cT4N1M1b，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC，高瘤负荷），后续进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），胚系PALB2（5级致病性）突变，体系PTEN意义未明突变，HRD阴性。多发骨、淋巴结转移。

诊疗经过

2022-11初诊：tPSA 445 ng/ml；mpMRI示前列腺PI-RADS 5分，突破包膜，伴多发淋巴结及广泛骨转移（图 1）；穿刺病理Gleason 4+3=7分；骨ECT证实多发骨转移（图 2）。

图1 前列腺mpMRI检查

图2 骨ECT检查

2022-12启动ADT+阿比特龙+泼尼松一线治疗，同步双膦酸盐骨保护；PSA最低降至0.064 ng/ml。2023-12 PSA复升，进入mCRPC阶段。

依据NCCN前列腺癌指南[5]，mCRPC可优先考虑多西他赛化疗或PARP抑制剂（携带BRCA突变者）；因患者拒绝化疗，2024-04序贯恩扎卢胺单药。PSA短暂回落后持续上升，2024年12月影像学复查确认多发骨转移病灶进展（图 3）；2025-02 PSA升至12.80 ng/ml。

图3 ECT复查

2025-02完善HRR+HRD基因检测：胚系PALB2 5级致病突变，HRD阴性，体系PTEN意义未明。结合循证依据与多学科讨论，2025-02-08启动他拉唑帕利0.5 mg qd联合恩扎卢胺160 mg qd治疗。

图 4 PSA变化曲线

用药随访与安全性

他拉唑帕利联合治疗后，PSA由基线12.80 ng/ml持续下降，2025-12最低至0.50 ng/ml，实现PSA深度缓解（最低降幅＞96%）；转移灶均位于骨骼，无可评价的内脏或软组织病灶。

血液学安全性方面，治疗初期耐受良好，无3～4级血液学毒性；2025-12起血红蛋白呈进行性下降，经减量、停药及支持治疗后逐步恢复（表 1）。

表1 血象管理时间线

大咖点评

李永红教授：

该病例为临床常见的高瘤负荷mHSPC患者，经ADT联合阿比特龙强化一线治疗后进展为mCRPC，序贯恩扎卢胺单药治疗约10个月后再次进展；检出胚系PALB2致病突变而HRD阴性、BRCA1/2阴性，且患者拒绝化疗，为后线决策带来现实困境。

TALAPRO-2全球及中国队列数据证实，他拉唑帕利联合恩扎卢胺对HRR突变人群可带来显著rPFS与OS获益，且针对PALB2突变有获益趋势[2-4]。此外，汇总分析显示，PARPi联合ARPI可使PALB2突变患者rPFS风险降低48%（HR 0.52），OS风险降低22%（HR 0.78）；该分析明确将PALB2与BRCA1、BRCA2、CDK12并列为PARPi获益最显著的四类HRR基因突变[6]。这些研究结果为本例PALB2突变患者接受他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗提供了循证依据。

本例带来四点启示：1）mCRPC阶段应尽早开展HRR基因检测，避免延误最佳治疗时机；2）HRD阴性、BRCA1/2阴性者仍可获益，不应据此排除PARPi联合治疗；3）即使初期耐受良好，仍需规律监测血常规，对持续性贫血及时减量或暂停，平衡疗效与安全性；4）不良反应得到控制或缓解后，可考虑以降低剂量重启治疗。共识建议：血红蛋白<8.0 g/dL应暂停给药直至血红蛋白恢复至≥9 g/dL，恢复后降低剂量级别（他拉唑帕利0.5→0.35→0.25→0.1 mg）继续治疗[7]；TALAPRO-2研究中，仅10%的患者因不良反应永久停药[1]，多数患者经暂停或减量后仍可继续治疗。本例在贫血纠正后，以0.25 mg qd恢复他拉唑帕利治疗，疲乏仅为≤1级，提示在不良反应得到有效控制后重启治疗，有助于在兼顾安全性的前提下延续疾病控制。

病例二｜PSA降幅＞97%——CDK12突变高龄mCRPC经低剂量他拉唑帕利联合恩扎卢胺及骨姑息放疗实现骨痛显著缓解

一般信息

患者男，79岁，既往高血压、陈旧性脑梗死，无后遗症；既往吸烟饮酒史，已戒20余年。2025-08-25因前列腺癌确诊1年余，腰痛伴下肢乏力、行走困难入院。

临床诊断

前列腺腺泡腺癌，cT4bN1M1b IVB期，Gleason 5+4=9分，高瘤负荷；mCRPC，HRR通路CDK12突变；多发淋巴结、广泛骨转移；高血压3级（极高危）、陈旧脑梗死。

诊疗经过

2024-01因排尿困难就诊，初诊PSA＞100 ng/ml，穿刺病理Gleason 5+4=9分；MRI示肿瘤侵犯膀胱颈、精囊腺，伴广泛淋巴结及全身多发骨转移。

考虑高龄及基础疾病，一线予ADT+比卡鲁胺治疗，PSA最低降至0.53 ng/ml后反弹，2025-07升至8.78 ng/ml；换用ADT+恩扎卢胺后PSA继续上升，2025-08达14.12 ng/ml（睾酮0.6 nmol/L，维持去势状态），PET-CT证实原病灶进展（图 5），确诊mCRPC；HRR基因检测示CDK12突变。

图 5 PET-CT检查

基于TALAPRO-2研究CDK12亚组的循证证据[2,3]，结合患者高龄、骨髓储备欠佳及病理性骨折、脊髓压迫风险，2025-09-09以他拉唑帕利0.25 mg qd低剂量起始联合恩扎卢胺160 mg qd，维持ADT；同期行两程骨姑息放疗（L2-S3：25Gy/5Fr；双侧坐骨、耻骨：30Gy/6Fr）以预防骨相关事件。

用药随访与安全性

低剂量联合治疗后，PSA由基线14.12 ng/ml持续下降至0.33 ng/ml（2026-08-27），降幅＞97%，维持深度缓解，疗效评价为疾病稳定（SD）；腰痛明显改善，已脱离止痛药物，恢复生活自理。详细随访数据见下表。

表2 PSA及睾酮随访数据

血液学不良反应：治疗初期出现2度血红蛋白下降，予以罗沙司他支持治疗后回升；血小板、中性粒细胞轻度下降，未达到3级及以上，无需药物暂停。后续持续使用他拉唑帕利0.25 mg qd联合恩扎卢胺160 mg qd方案，未再出现血液学相关不良事件。无严重疲乏、消化道不良反应，肝肾功能维持稳定。

大咖点评

李永红教授：

本例为高龄、合并脑血管疾病、广泛骨转移的CDK12突变mCRPC，其真实世界诊疗有以下借鉴要点：

1）CDK12突变患者可显著获益。TALAPRO-2 CDK12亚组中，他拉唑帕利联合方案延长rPFS（19.3 vs 13.8个月，HR 0.36）与OS（36.4 vs 22.8个月）[2,4]；本例PSA深度缓解进一步支持该方案在CDK12突变患者中的临床价值。

2）个体化低剂量起始具有现实意义。针对高龄、骨髓储备不足患者，《PARP抑制剂在转移性去势抵抗性前列腺癌中的临床应用共识》建议可从0.25 mg qd起始、按耐受逐步上调[7]；本例采用0.25 mg qd低起始，实现PSA降幅＞97%的深度应答，疗效评价SD；初期2度贫血经罗沙司他支持治疗后恢复，后续未再出现血液学不良事件，兼顾疗效与安全性。

3）骨转移综合管理需全身治疗与局部姑息放疗结合。已有多项研究证实高危骨转移灶姑息放疗可以显著降低SRE事件[8]。本例患者存在多处高危骨转移，骨痛、行走困难，给予序贯姑息放疗，不仅快速缓解疼痛，同时降低了病理性骨折、脊髓压迫等骨相关事件风险。

总结

两例真实世界病例分别携带PALB2与CDK12致病突变，在HRR基因检测指导下接受他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗，分别采用标准剂量与低起始剂量策略，均实现PSA深度缓解与疾病持续控制，体现了前列腺癌诊疗从经验模式向分子分型驱动的精准模式的转变。由此可见，HRR检测的范围不应局限于BRCA，PALB2、CDK12等非BRCA突变同样是制定治疗策略的关键依据；检测时机前移才能使患者在疾病进程中尽早获得与其分子特征相匹配的治疗方案，而不必在反复序贯失败后错失最佳窗口。与此同时，根据患者耐受性进行个体化剂量调整，并对不良反应实施全程管理，也是精准理念在临床执行层面的延伸。以基因检测锚定获益人群，以联合方案实现强效控瘤，以个体化管理保障治疗延续，最终转化为患者的切实生存获益。

点评专家

李永红 教授

• 中山大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任、前列腺肿瘤病区主任

• 主任医师 、博士生导师

• 广东省杰出青年医学人才、羊城好医生

• 中国抗癌协会前列腺癌整合防筛专业委员会 副主任委员

• 中国抗癌协会男生殖系肿瘤专业委员会 委员

• 中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会 委员

• 中华医学会泌尿外科学分会男科学组 委员

• 广东省癌症中心前列腺癌诊疗质控专家委员会 主任委员

• 广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会 副主任委员

• 广东省医学会机器人外科学分会 常委、秘书

• 擅长前列腺癌外科手术及多学科综合治疗

• 第一/通讯作者在 European Urology、Cancer Research、Clinical Cancer Research 、Urology 、 Prostate、PCPD 等杂志发表论文30余篇，研究成果被《Campbell Urology》、美国NCCN指南引用

• 主持国家自然科学基金面上项目等多项研究基

病例一提供专家

杨振宇 教授

• 中山大学附属肿瘤医院泌尿外科 主治医师

• 美国匹兹堡大学医学中心，联合培养博士

• 广东省癌症中心前列腺癌诊疗质控专家委员会委员兼秘书

• 中山大学附属肿瘤医院前列腺癌MDT团队秘书

• 中国医师协会介入医师分会超声介入专业委员会泌尿介入委员

• 中国医药教育协会疗机器人发展促进分会委员

• 擅长前列腺穿刺活检、前列腺局灶消融治疗、前列腺癌根治术等前列腺癌的综合诊治。

病例二提供专家

陈默 教授

• 佛山市第一人民医院泌尿生殖肿瘤科副主任医师

• 广东省医师协会放射治疗医师分会青年医师专业组委员

• 广东省抗癌协会前列腺癌质控专委会委员

• 广东省抗癌协会近距离治疗委员会委员

• 广东省肝脏病学会放疗专业委员会

• 佛山市医师协会放射治疗医师分会 委员

参考文献

[1]Fizazi K, et al. First-line talazoparib with enzalutamide in HRR-deficient metastatic castration-resistant prostate cancer: the phase 3 TALAPRO-2 trial[J]. Nat Med. 2024;30(1):257-264.

[2] Fizazi K, et al. Talazoparib plus enzalutamide in men with HRR-deficient metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival results from the randomised, placebo-controlled, phase 3 TALAPRO-2 trial[J].Lancet. 2025;406(10502):461-474.

[3] Ye DW, et al. Phase 3 study of talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA) vs placebo (PBO) + ENZA as first-line (1L) treatment in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): TALAPRO-2 (TP-2) China cohort.ESMO 2024, Abstract 1633P.

[4] Zschaebitz S, et al. Exploratory analyses of homologous recombination repair alterations (HRRm) by gene subgroup and potential associations with efficacy in the HRR-deficient population from TALAPRO-2.ASCO 2025. Abstract 5019.

[5]National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prostate Cancer. Version 1.2025.

[6]Fallah J, et al. Efficacy of Poly(ADP-ribose) Polymerase Inhibitors by Individual Genes in Homologous Recombination Repair Gene-Mutated Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A US Food and Drug Administration Pooled Analysis. J Clin Oncol. 2024;42(14):1687-1698.

[7]中国抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会. PARP抑制剂在转移性去势抵抗性前列腺癌中的临床应用共识[J]. 中国肿瘤临床, 2025, 52(24): 1243-1252.

[8]Lutz S, et al. Palliative radiotherapy for bone metastases: an ASTRO evidence-based guideline[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;79(4):965-976.

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