孙永琨教授：错配修复缺陷型结直肠癌，还要再分一层

编者按

错配修复蛋白缺失/微卫星高度不稳定性（dMMR/MSI-H）结直肠癌，是免疫治疗最成功的试验田之一。COMMIT Ⅲ期研究结果显示无进展生存期（PFS）显著获益，但总生存并未同步改善。PFS与总生存期（OS）的分离提示长期化疗靶向联合可能带来的不良事件增加与免疫系统损伤。然而，约1/3的dMMR/MSI-H患者仍对免疫检查点抑制剂存在原发或获得性耐药。从单免到双免、双抗，从免疫联合化疗靶向到与放疗介入的组合，从耐药机制解析到新药研发，精准治疗的下半场，考验的是在dMMR人群中“再分层”的能力。

基于此，我们邀请到中国医学科学院肿瘤医院孙永琨教授，针对COMMIT研究结果展开深入探讨。

问题1：在2026年美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会（ASCO GI）上报告了COMMIT Ⅲ期研究结果。研究显示，三联方案一线治疗dMMR/MSI-H mCRC的mPFS达24.5个月（vs 单药免疫约5个月），从生物学角度看，三联方案的三重机制如何协同打破免疫单药的疗效天花板？您认为，贝伐珠单抗的加入在重塑免疫微环境中扮演了什么关键角色？

孙永琨教授：今年ASCO GI以及随后的ASCO上，均公布了COMMIT研究的相关结果。首先要说明的是，COMMIT研究想要解决的问题是什么。对于肠癌而言，自从免疫治疗进入临床之后，我们就将其分为dMMR肿瘤与pMMR肿瘤两种截然不同的类型。从认知上来说，我们认为dMMR肿瘤对免疫治疗是敏感的。前期KEYNOTE-177研究发现，单纯免疫治疗单药优于传统化疗联合靶向治疗；而在CheckMate-8HW研究中，又验证了双免疫治疗联合，即PD-1抗体联合CTLA-4抗体，优于单免PD-1抗体，PFS有显著提高。

在这两项研究出来之后，我们就想探索：对于dMMR肿瘤，免疫治疗是必须参与的，那么免疫治疗联合化疗加靶向之后，是否会取得更好的效果？COMMIT研究正是想解决这一问题。从最终结果来看，COMMIT研究的PFS有显著延长，从5个多月延长至24个多月，因此PFS是获益的。但该研究另一方面显示，总生存两者相同，总生存并没有明显获益。

我们如何看待这一结果？我个人认为，PFS的显著提高说明这种治疗模式在临床上是可以应用的。总生存没有提高，有两个最可能的原因：第一，靶向、化疗与免疫的联合长期应用，会导致患者不良事件明显增加，不良事件的增加会损害其疗效可能带来的获益。从临床研究报告的数据来看，该研究组中有4例患者在疾病治疗后期出现死亡，严重削弱了治疗可能带来的获益。第二，另一个可能的机制原因在于化疗药物应用时间过长之后，会对人体自身的免疫功能，比如T细胞或其他免疫功能，造成一定影响，从长期上会削弱免疫治疗可能带来的反应。

但从另一个角度来说，我认为这种治疗模式本身没有问题，特别是对于早期需要疾病控制、肿瘤负荷较大、疾病进展较快的患者，采用这种治疗方式，可能在早期就不会让疾病出现进展。但由于长期治疗会带来明显的不良反应，因此我们会建议患者在治疗一段时间之后，比如两三个月，肿瘤控制之后，长期采用免疫进行维持。这种治疗模式，我个人理解能够在早期将疾病进行很好控制，同时又不会太多损伤自身免疫能力，从而实现免疫的长期维持。

至于这三种药物之间如何配合、如何联合，我认为在早期，化疗药物起效较快，能够快速杀死肿瘤，使坏死的肿瘤释放更多新生抗原，激活自身反应；而贝伐珠单抗这类抗血管生成药物，实际上能够起到让血管正常化、重塑周围微环境的作用，让更多免疫细胞能够通过正常血管进入肿瘤组织，从而与免疫治疗产生协同作用。也就是说，化疗提供了免疫治疗产生的基础，即产生了新的抗原；抗血管生成能够改变肿瘤的基质微环境与免疫微环境，从而更好地起到协同作用。当然，正如前面所提到的，这种化疗、靶向与免疫的联合能否更长期地应用，更长期地应用化疗是否会造成对免疫细胞、免疫系统自身的损伤，还需要我们做更多探索。

问题2：其后，您团队在STTT上发表了三联方案二线治疗mCRC的研究，约1/3 dMMR/MSI-H患者对免疫检查点抑制剂（ICI）存在原发或获得性耐药。您如何看待BRAF V600E等共突变在dMMR/MSI-H患者免疫耐药中的角色？ICI进展后BRAFi+EGFRi方案的价值何在？

孙永琨教授：这里面涉及两个问题：第一，dMMR肿瘤传统上对化疗不敏感。第二，关于BRAF突变的患者，其中大概有30%左右会合并微卫星不稳定。我们在这里重点想说的是，既含有BRAF突变、同时带有微卫星dMMR状态的这部分人群，到底该如何治疗的问题。

正如刚才所谈到的，如果是dMMR患者，其对免疫治疗效果较好。因此，在BRAF突变合并微卫星不稳定的特殊人群中，免疫治疗一定是要参与的。但单纯使用一种免疫治疗是否足够？我个人觉得在疗效上还有提高空间。我们可以考虑采用双免疫治疗方法，也可以考虑在免疫治疗基础上加上化疗、靶向。例如采用PD-1抑制剂联合FOLFOX化疗方案，再加上靶向治疗，靶向可以采取贝伐珠单抗，也可以采取专门针对BRAF靶点的BRAF抑制剂或联合EGFR单抗，这样可能会取得更好的效果。

简单总结就是，BRAF突变同时合并微卫星不稳定的患者，免疫治疗一定要参与且应该放在前面，但免疫治疗单药可能还不够，需要做更多的联合。

ICI进展后BRAFi+EGFRi方案的价值问题，比如BRAF突变患者在一线治疗中没有加免疫，采用的是化疗加靶向，对于这样的患者，我认为在后线当中也一定有免疫治疗应用的价值。例如一线采用了化疗加贝伐珠单抗，二线采用EGFR单抗加BRAF抑制剂，这是一种标准的治疗模式。对于微卫星不稳定的患者，如果一线没有用免疫，在二线我认为免疫就是一个标准治疗。对于微卫星稳定、BRAF突变的患者，在后线治疗中要不要用双靶向再加免疫？今年ASCO一项随机对照研究发现，一线如果是微卫星稳定的BRAF突变患者，采用两靶向与两靶向加免疫之间，疗效并没有太多差异。

因此，我觉得免疫治疗还是要寻找到其针对的人群。BRAF是一个靶向靶点，而免疫治疗更多可能适合于微卫星不稳定或TMB高的患者。在精准治疗的大概念前提下，应该找到每一种药物、每一种治疗模式最适合的人群。

问题3：在您看来，未来5年dMMR/MSI-H结直肠癌精准治疗最值得期待的突破方向在哪里？从病理检测的角度，当前临床常规检测是否已足以支撑“分层更细、治疗更准”的精准决策需求？

孙永琨教授：我觉得dMMR类型的肿瘤自从被认识到之后，我们就将其独立地从肠癌中分出来了。我个人认为，它甚至是一种独立的疾病，其治疗模式中一定要有免疫治疗的参与。但现在留给我们的问题是，即便同样都是dMMR的肿瘤，其对临床治疗的反应仍不一样。因此，下一步我们需要做的，应该是在dMMR人群当中再进行细致分选，不同人群的治疗方式应该有所不同。

同样是dMMR的患者，现在我们能够看到的，可能影响其疗效差距的因素包括：错配修复蛋白的具体类型，比如是MLH1还是MSH2，这两者缺失对疗效的差异就不一样；其次，同样是MLH1缺失，也有很多种可能的不同原因引起，比如胚系突变、甲基化表观遗传方面，以及是否合并BRAF突变，不同人群对免疫检查点抑制剂的疗效存在差异，这是最主要的因素。另外还要看其合并的一些基因，比如KRAS、BRAF、B2M、JAK1、APC、PTCH1等基因，这些合并基因对免疫治疗的疗效也有所区别。我们还要看肿瘤微环境中CD8细胞浸润的程度，这对肿瘤免疫治疗也存在疗效差异。

换句话说，同样是dMMR肿瘤，我们要对其进行精准分层，来看它到底适合单免治疗、双免治疗，还是免疫加化疗加靶向治疗。不同人群应该采取不同的治疗模式，这是我们要做的第一项工作。

第二项工作，如果我们对于这部分人群并不能100%区分出针对性的一对一方案，那我们就只能去发展更多临床研究药物与新的治疗方式。比如我们之前都是单免治疗，现在我们有双免，也有双抗，比如把PD-1和CTLA-4做到一起形成一个双抗分子，或者把PD-1抗体和CTLA-4抗体做到一起形成一个组合抗体。当然在国内，双抗领域研究还是非常快的。我们现在还有其他形式的抗体，比如用VEGF和PD-1做到一起形成的双抗，这样的药国内也已经上市。这就是在我们不能很好区分的时候，就给患者一个更强力的治疗药物。

第三方面，我们还要做基础研究，去看看能否解释免疫治疗原发性耐药和继发性耐药的机制是什么，针对其耐药机制去研发更多其他药物，比如用能够逆转耐药的药物与PD-1联合治疗。

第四方面，我觉得还可以与其他治疗模式进行组合，比如与放疗、介入等方式联合，通过其他方式释放肿瘤抗原，与免疫治疗起到协同作用。

写在后面

dMMR/MSI-H结直肠癌的精准治疗，正在从“一类疾病、一种方案”走向“一类标签、多层分选”。孙永琨教授所呈现的判断是务实的。COMMIT研究证实了三联方案的PFS获益，但总生存未同步改善，提示我们更务实的策略或许是：早期以三联方案实现疾病控制，肿瘤控制后转为免疫维持，兼顾疗效与免疫功能的长期保护。

从“dMMR一律用免疫”到“dMMR也要分层”，精准治疗的下半场，考验的正是这种在粗颗粒标签下寻找细颗粒答案的能力。

专家简介

孙永琨

主任医师、教授、博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院

▶ 中国医疗保健国际交流促进会消化肿瘤多学科诊疗学分会常务委员

▶ 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员

▶ 中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会常务委员

▶ 中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会委员

▶ 中国临床肿瘤学会CSCO抗肿瘤药物安全委员会委员

▶ 北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会副主任委员

▶ 北京癌症防治学会食管癌专业委员会常务委员

▶ 《肝癌电子杂志》编委

▶ 从事消化系统、泌尿系统肿瘤内科治疗。

▶ 负责和参与多项抗肿瘤新药的I~IV期临床研究。

编辑丨杨坤

审核丨柳海霞