Nat Aging | 张华团队揭示卵巢“二级卵巢储备”机制：卵母细胞生长异质性协调短期生殖响应与长期生殖寿命

女性生殖能力依赖于生命早期建立的卵巢储备，即出生前后形成并伴随生命过程逐渐消耗的有限卵母细胞库。成年后，绝大多数卵母细胞长期停留于原始卵泡中维持休眠状态，而少部分卵母细胞被募集并进入生长阶段，形成激活型卵母细胞（activated oocytes,Act-Oos），随后伴随卵泡发育逐渐成熟，最终形成能够排卵、受精并支持胚胎发育的成熟卵子。

激活卵母细胞的发育过程是连接卵巢储备与生殖输出的关键环节。一方面，其发育状态直接影响成熟卵子的质量及后续胚胎发育潜能；另一方面，其发育和消耗速度决定了卵巢储备的利用效率，从而影响雌性生殖寿命。此外，激活卵母细胞募集和发育异常也是卵巢功能减退、早绝经以及女性不孕等生殖疾病的重要生物学基础。然而，由于卵巢卵泡的体内发育周期长、动态变化复杂，激活卵母细胞在体内发育过程中的时间尺度、速度变化及其调控机制长期以来仍是领域内尚未解决的重要问题。

近日，中国农业大学生物学院张华教授团队在Nature Aging 发表题为 Heterogeneity in secondary follicle development buffers the lifespan of activated oocytes to optimize female fertility in mice 的研究论文。该研究以小鼠为模型，首次在体内连续追踪卵母细胞从激活、发育到最终排卵或消亡的全过程，绘制出激活卵母细胞覆盖整个雌性生殖寿命的动态发育动力学图谱，并揭示激活卵母细胞的发育轨迹和寿命并非遵循固定程序，而是通过动态调节适应雌性复杂的生殖需求。基于这一发现，研究团队提出了“二级卵巢储备（Secondary Ovarian Reserve）”概念，为理解哺乳动物卵巢如何协调短期生殖需求与长期生殖寿命提供了新的理论框架。

为了解析早期卵泡发育过程中的动态变化，研究团队构建了可特异性标记激活卵母细胞的 Zp3-CreERT2;mTmG 小鼠模型，实现了对激活卵母细胞长期、连续的在体追踪。通过比较不同发育阶段中标记卵母细胞的存留情况，研究团队首次建立了激活卵母细胞在整个生殖周期中的动态发育图谱。研究发现，同一时期被激活的卵母细胞并不会按照相同速度推进发育，而是表现出显著的发育异质性：部分卵母细胞快速进入后续发育阶段并参与排卵，而另一部分卵母细胞则能够长期停留于卵泡发育过程中的特定阶段，并持续保持生殖潜能。

进一步研究发现，这种发育异质性主要来源于次级卵泡阶段，次级卵泡阶段具有更大的时间跨度和发育速度差异，部分卵泡能够长期维持缓慢发育状态，成为调节卵母细胞寿命的重要“缓冲窗口”。基于此，本研究提出激活后的卵母细胞并非立即进入快速消耗过程，而是在次级卵泡阶段形成一个具有动态调节能力的“二级卵巢储备”。即在传统原始卵泡储备之外，由长期维持于次级卵泡阶段的激活卵母细胞构成的动态储备系统。这一动态储备机制使卵巢能够根据机体状态灵活调节卵泡发育节奏：当需要快速满足生殖需求时，部分卵泡可迅速推进成熟；而在不需要立即排卵时，另一部分卵泡则可减缓发育进程，从而延长卵母细胞资源的利用时间。

卵泡在体发育动力学图谱与卵巢“二级储备库”示意图

为探索长期存留卵母细胞的分子基础，团队通过开展单卵母细胞蛋白质组分析，发现长期存留的激活卵母细胞整体蛋白表达水平降低，与发育过程、物质代谢以及能量代谢相关的多个通路受到抑制。这些结果表明，长寿命卵母细胞可能通过进入一种低代谢状态，降低生物合成和生长活动，从而减缓自身发育速度，实现长期维持。进一步机制研究发现，前体蛋白转化酶FURIN在调控次级卵泡发育过程中发挥重要作用。长期存留卵母细胞中FURIN表达降低，而抑制或敲除卵母细胞中的FURIN会导致卵泡发育延迟，使次级卵泡积累并减少后续有腔卵泡形成，证明FURIN参与调节卵泡发育进程。

整体而言，本研究提出了关于哺乳动物生殖调控的新理论框架：卵巢并非通过简单、持续地消耗固定数量的卵母细胞来维持生殖，而是通过调节生长卵泡发育速度，在快速响应当前生殖需求与保存长期生殖储备之间实现动态平衡。研究首次从动态发育过程的角度揭示了卵巢生殖寿命调控的新模式，即通过生长卵母细胞发育异质性和二级卵巢储备·机制，实现短期生殖适应性与长期生殖能力维持之间的协调，为理解女性生殖衰老及卵巢功能维持提供了新的理论基础。

中国农业大学生物学院张华教授为该论文通讯作者，梁静博士和杨雪冰博士为共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s43587-026-01237-5

制版人： 十一

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