Neuron | 想做却难坚持？李伟广/宋璐/刘振国团队揭示慢性痛动机减退的分阶段神经环路机制

生活中，“想做”与“坚持”并不总是一回事。人们可能仍然期待目标带来的回报，却难以持续为之付出努力。对慢性疼痛患者而言，这种感受尤为真切：疼痛不仅带来身体不适，也可能削弱行动的动力，让工作、社交和康复变得困难。然而，痛感如何一步步演变为动机减退，大脑中发生了怎样的可塑性变化，此前仍缺乏清晰的环路层面解释。

2026年10月9日，复旦大学脑科学转化研究院李伟广团队与上海交通大学医学院附属新华医院宋璐、刘振国团队合作在Neuron杂志上发表了文章Stepwise engagement of cingulate ensembles underlies motivational decline in chronic pain。研究以小鼠神经病理性疼痛模型为对象，揭示了前扣带回皮层（ACC）不同神经元集群分阶段介导感觉异常和动机减退的过程。其中，ACC投向基底外侧杏仁核（BLA）的通路主导早期感觉超敏，投向外侧缰核（LHb）的通路则介导后期努力持续性受损，二者通过回返环路前后衔接，为理解持续不利经历如何逐步重塑行为调控提供了新的机制解释。

感觉异常在前，动机减退在后

疼痛与动机减退是否同步发生？研究团队采用渐进比率（progressive ratio, PR）任务量化小鼠的努力意愿。任务中，小鼠通过鼻戳触摸屏获取食物奖赏，获得下一次奖赏所需的鼻戳次数逐级增加。小鼠为单次奖赏完成的最高鼻戳次数及最终获得的奖赏总数，反映其在成本上升时持续行动的能力。

神经损伤后第1天，小鼠便出现显著的机械性超敏，轻微触碰即可引发强烈的缩足反应；而努力行为减退直到第7–9天才显著出现，并持续至第14–16天。感觉异常在前、动机减退在后的时间差，提示后者并非痛感的即时结果，而与疼痛持续过程中逐步形成的环路变化有关，也为寻找关键机制提供了时间线索。

同一脑区，两条通路分阶段参与

通过全脑活动依赖性标记，研究团队绘制了疼痛不同阶段的脑活动图谱。神经损伤早期，BLA与丘脑前内侧核（AM）等感觉、情绪相关脑区活动显著增强；到损伤后期，与决策和努力调控密切相关的ACC、LHb活动变化更为突出。

进一步聚焦ACC发现，早期激活的神经元主要投向BLA，晚期激活的神经元则主要投向LHb，两类投射神经元的空间分布大体分离，激活时序也明显不同。上游输入示踪显示，丘脑前内侧核（AM）的感觉输入优先支配ACC→BLA投射神经元，为早期疼痛信号进入该通路提供了结构基础。这些结果将ACC在疼痛与动机调控中的作用，进一步细化到不同阶段参与的神经元集群及其输出通路。

即时动作与持续努力的不同编码

借助荧光光纤钙信号记录与单单元在体电生理，研究团队进一步解析了两条通路的编码特征。神经损伤后，ACC→BLA神经元对轻触刺激的反应显著增强，与感觉超敏的变化相对应，主要编码疼痛感觉信息。ACC→LHb神经元的活动则与鼻戳努力行为密切相关。在正常小鼠中，其活动随任务推进和奖赏获取难度增加而动态变化；神经损伤后，这种与任务进程的关联显著减弱。

单单元在体电生理记录进一步显示，ACC→LHb神经元存在不同的编码方式：一类在每次鼻戳前后快速放电，编码即时动作执行；另一类的放电率随任务进程缓慢变化，编码持续努力状态。神经损伤后，与任务进程相关的慢变编码明显受损，部分即时动作相关反应却得以保留，为“能够开始，却难以坚持”的行为表现提供了神经层面的解释。

干预效果取决于通路和时机

不同通路的分阶段作用，也体现在干预效果上。通过闭环光遗传学，研究团队发现，在小鼠每次鼻戳时同步抑制ACC→LHb通路1秒，能够显著增加神经损伤小鼠获得的奖赏数量，改善努力持续性，却不影响机械性超敏。连续多日抑制该通路同样有效，说明改善行动动力不一定以缓解痛感为前提。

相比之下，抑制ACC→BLA通路的效果明显依赖干预时机。从损伤当天开始持续抑制，可同时减轻早期感觉超敏和后期动机减退；若推迟至损伤后第4天开始，则只能改善感觉超敏，对后期努力行为没有显著帮助。这提示，早期疼痛环路的活动会对后续动机环路产生持续影响，干预时机因此成为阻断病程演变的关键。

回返环路衔接早期疼痛与后期动机减退

早期活动如何影响后期功能？研究团队追踪环路连接，发现了一条ACC–BLA–ACC回返环路。ACC投向BLA的神经元，优先与投射回ACC的BLA神经元形成连接；而BLA返回ACC的信号，又能广泛调控包括ACC→LHb神经元在内的不同输出群体。

功能实验显示，在抑制ACC→BLA通路的同时激活BLA→ACC回返投射，能够完全抵消前者带来的行为改善。这些结果提示，早期疼痛信号经ACC进入BLA，再通过回返投射影响ACC后续的动机调控。这条回返环路将病程的前后阶段联系起来，为理解疼痛经历如何逐步影响持续努力提供了机制依据。

前扣带回皮层环路分阶段参与驱动慢性痛动机减退的工作机制模式图。

研究意义：不止于疼痛的启示

这项研究从环路层面揭示了持续不利经历逐步影响行为调控的过程。不同神经元集群按时间顺序参与，并通过相互连接影响后续功能，难以用单一脑区的简单激活或抑制来概括。从感觉异常到持续努力受损，不同阶段对应着不同的关键通路和干预窗口。这也为临床干预提供了思路：除了关注当下症状，还需考虑病程的动态变化，针对不同的行为目标选择干预靶点和时机。在疼痛早期阻断相关环路的异常活动，或有助于预防后续动机障碍。

这一研究思路也为理解其他疾病中的动机减退提供了参考。抑郁症、帕金森病、慢性疲劳综合征等疾病也伴随动机减退，其机制仍有待厘清。以持续努力为切入点，比较不同疾病中神经元集群及其连接随病程的变化，有望识别共同的功能环节和疾病特异性机制。对患者而言，康复不只是减轻症状，更意味着重新投入工作、社交和日常生活。帮助人们恢复持续行动的能力，应成为从症状改善走向功能恢复的重要目标。

复旦大学脑科学转化研究院李伟广教授、上海交通大学医学院附属新华医院宋璐主任医师、刘振国主任医师为该论文共同通讯作者。复旦大学脑科学转化研究院许文英博士后、上海交通大学医学院附属新华医院孙九阳博士生为共同第一作者。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.09.018

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