上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
细胞衰老（Cellular Senescence）在肝脏炎症和纤维化中发挥着重要作用。然而，细胞衰老是否可作为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者潜在的治疗靶点，目前尚不清楚。
2026 年 10 月 1 日，阿姆斯特丹大学医学中心的研究人员在 Nature 子刊Nature Metabolism上发表了题为：Senolytics dasatinib and quercetin in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a proof-of-principle randomized, controlled trial 的研究论文。
该论文报道了一项使用衰老细胞清除剂（达沙替尼+槲皮素）治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的双盲随机对照原理验证试验，结果显示，持续 21 周的达沙替尼+槲皮素治疗间歇性治疗（3 周治疗期+ 4 周停药期，循环 3 次）与纤维化显著改善相关，且未加重 MASH 病情。这项研究支持了细胞衰老在 MASH 患者肝脏炎症和纤维化过程中的作用，也支持了未来进一步开展针对纤维化 MASH 的衰老细胞清除疗法临床研究。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最主要的肝脏疾病，患病率估计接近 40%。该病涵盖一系列疾病谱，从单纯性脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），后者是一种进行性炎症性疾病，可导致肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌的进展。在 MASLD 人群中，肝纤维化的存在是预测肝脏相关并发症及总体死亡风险的最重要因素，凸显了针对纤维化机制开展直接治疗的必要性。
越来越多的证据表明，细胞衰老（Cellular Senescence）参与了 MASH 和肝纤维化的发展与进展。细胞衰老是衰老的重要特征之一，其特点是基本不可逆的细胞周期阻滞，并伴随特定的表型变化。细胞衰老与多种慢性肝病有关，包括酒精性肝炎和原发性硬化性胆管，并且在 MASH 中尤其与肝脏炎症和纤维化密切相关。
早期针对特发性肺纤维化和糖尿病肾病的 1 期临床试验表明，间歇性使用衰老细胞清除药物（达沙替尼+槲皮素）可降低人体内衰老细胞的负荷，同时保持良好的安全性。然而，目前尚不清楚药物清除衰老细胞是否能改变人类 MASH 的组织学疾病严重程度。
在这项最新研究中，研究团队开展了一项 2 期、双盲、随机、安慰剂对照的原理验证临床研究，旨在评估间歇性使用衰老细胞清除药物（达沙替尼+槲皮素）是否可减轻纤维化的 MASH 患者的肝脏纤维化程度。
31 名参与者（中位年龄 56岁；76% 为男性；58% 患有 2 型糖尿病）被 1:1 随机分为两组，一组接受达沙替尼+槲皮素治疗（每天一次达沙替尼 100 毫克+槲皮素 1000 毫克）或安慰剂治疗，给药方案是每周连续用药 3 天，持续 3 周，然后间隔 4 周，循环 3 次。
主要终点指标为在配对肝活检中实现 ≥1 期纤维化改善且 MASH 未加重，结果显示，在达沙替尼+槲皮素治疗组中达到这一治疗的比例为 47%，而安慰剂组仅为 7%。与安慰剂相比，达沙替尼+槲皮素治疗组的 MASH 缓解率更高（53% vs 7%），且非酒精性脂肪性肝病活动度评分（NAFLD Activity Score）下降更显著（−1.43±1.22 vs −0.39±0.77）。单细胞核 RNA 测序显示，达沙替尼+槲皮素治疗组中衰老和纤维化基因特征减少，促纤维化细胞群也有所降低。尽管达沙替尼+槲皮素治疗组不良事件发生率更高（82% vs 43%），但所有事件均为自限性。
总体而言，这项原理验证试验支持未来开展针对纤维化 MASH 的衰老细胞清除疗法临床研究。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s42255-026-01643-4
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