上海
合成致死 (Synthetic Lethality, SL) 是指两个非致死基因同时失活会导致细胞死亡，而任一基因单独失活则不会引起细胞死亡的现象，该理论为癌症精准治疗提供了全新思路。PARP抑制剂是合成致死最成功的临床范例：当BRCA1/2基因突变的肿瘤细胞遇到PARP抑制剂时，两条DNA修复通路同时被阻断，DNA损伤无法修复，肿瘤细胞就会死亡。环状RNA (Circular RNA, circRNA) 是一类共价闭合的单链RNA分子，与人类疾病密切相关，具有重要的生物医学应用价值，然而其在合成致死中的调控作用还鲜有报道。
近日，中国科学技术大学生命科学与医学部王小林团队在PNAS上发表了题为Genome stability disrupted by the circRBM39(4,5,6)–RPA2 axis represses breast tumorigenesis的研究论文。研究报道了一种通过损伤乳腺癌细胞基因组稳定性，靶向环状RNA circRBM39联用PARP抑制剂的合成致死治疗策略。
研究团队首先设计了表征同源重组修复的报告系统 (DR-GFP reporter)，结合乳腺癌组织的高通量测序和低通量靶向环状RNA siRNA筛选鉴定出调控基因组稳定性的关键环状RNA分子circRBM39。临床样本数据表明circRBM39在乳腺癌中显著下调，其表达水平与患者的肿瘤大小及TNM分级显著负相关。环状RNA circRBM39能够扰乱乳腺癌细胞的DNA损伤应答，同时增加DNA损伤并提高对抗肿瘤药物PARP抑制剂的敏感性。机制研究表明细胞质circRBM39通过一个7-nt AG富集的基序结合同源重组修复关键因子RPA2蛋白，并促进E3泛素连接酶HERC2介导的泛素化来破坏RPA2蛋白稳定性，从而抑制同源重组修复。此外，在两种乳腺癌小鼠模型 (皮下瘤模型和PDX模型)，体外合成的circRBM39能够抑制乳腺肿瘤进展，同时利用合成致死治疗策略，与PARP抑制剂的联用显著增强乳腺癌的治疗效果，为基于RNA的肿瘤治疗提供了新策略。
中国科学技术大学卞兴博士 (现任职皖西学院) 和嘉兴市第一医院徐茂义医师为文章共同第一作者。中国科学技术大学生命科学与医学 部王小林副研究员、单革教授、中国科学院合肥物质科学研究院洪波研究员及皖西学院卞兴博士为文章通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2614237123
制版人：十一
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