吃了靶向药，病理诊断变了——这句话为什么不能说得太快

作者：Leizi

靶向药吃到一定时候出现耐药，几乎是每位EGFR突变的患者都要面对的事。耐药的原因有好几种：有的基因里又长出了新的突变，有的是别的生长通路被激活了，还有一种最容易被传得耸动：肿瘤细胞的表型变了，从腺癌变成了小细胞肺癌。

这件事通常被压缩成一句话：“转化成小细胞了”。这句话传得很快，也容易让人一下子慌掉：是不是当初就看错了？是不是又得了一种新癌？是不是没药可用了？

而2026版的CSCO小细胞肺癌诊疗指南，恰恰针对这种情形新增了一句提醒。这句话的方向不是“这种情况更危险了”，而是相反：有些时候，“转化”这个诊断不该下得太快。

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它不是新得了一种癌

听到“转化成小细胞肺癌”，最常见的两个误解，都需要先拆掉。

第一，这不是又得了一种新癌。转化是在原来那个腺癌的基础上发生的，两类细胞来自共同的起源，不是又长了另一种癌。转化后的细胞里，原来那个EGFR突变仍然存在，在DNA层面还能查得到，只是它不再依赖这条通路生长了，靶向药因此失效。

第二，这也不是当初诊断错了。初次穿刺报的是腺癌，当时就是对的；后来的变化发生在治疗过程中。把这两件事分开，很多自责和猜疑可以放下来。

至于它有多常见，几个数字都带着限定条件：

• 一、二代EGFR靶向药耐药后转化为小细胞肺癌的比例，文献报道在3%~10%之间；
• 从确诊晚期到发现转化，中位时间约18个月；ALK融合的患者里这个比例低得多，约1.2%。

这几组数字来自不同的研究、不同的人群，本来就不完全一致，放在一起比高低没有意义。

它也不只发生在某一种突变身上，ALK融合等少见突变的患者同样可能遇到；转化的方向也不止一种，腺癌转为鳞癌也是其中的一种。

为什么会变？

细胞在长期用药的压力下“换了身份”，从上皮谱系转向了神经内分泌谱系，而神经内分泌表型对化疗通常更敏感。

确实有部分患者带着特定的基因改变，风险相对高一些，但目前既没有能降低这种风险的办法，指南也没有推荐常规查它来预测。它能提示的是“多留意一些”。

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2026版指南这次说了什么

这件事本身不新。2021版CSCO指南里就有“转化性SCLC”的独立章节，专业层面一直在讨论。真正的变化在2026版，它做了几处更细的规定，而其中最要紧的一条，是在给“转化”这个诊断降温。

注释8为什么重要？因为小活检取材有限，可能没能反映肿瘤的全貌。有一种可能是：原来的肿瘤本来就是复合型小细胞肺癌，一开始就有两种成分混在一起，治疗之后非小细胞的那部分残留下来，看上去就像“变了”。所以指南提醒，不同时间的小标本之间，别轻易下“转化”的诊断。

今年9月，南京天印山医院那场多学科在线会诊里讨论了这样一位患者：54岁的女性，右肺腺癌，基因检测查出EGFR20外显子插入突变，还合并了一个TP53突变。她从年初开始口服靶向药，肺部病灶一度明显缩小；半年多以后复查，病灶重新增大，再做一次穿刺取组织，病理报告和七个月前不一样了——分化差的癌，倾向复合型小细胞癌，其中小细胞癌成分约占两成，低分化腺癌成分约占八成。而基因检测再做一遍，原来那个EGFR突变和TP53突变都还在。

一场会诊，病理科、肿瘤内科、放疗科、胸外科的医生围着这一个病例讨论了二十多分钟，争的是同一个问题：她到底是一开始就带着两种成分，还是后来才变的？

这位患者的病理报告，恰好是注释8的活例子：两种成分写在同一次穿刺里，这正是“复合”这两个字的意思。看上去像“转化”，病理给出的却是“复合型”。

而当时几位医生讨论的两种可能，也正是注释8想提醒的事。肿瘤内科李慧教授把它说得很直白：“有一定概率是初诊时就是复合型的小细胞肺癌；还有一种，在接受了尤其是像TKI治疗以后，它有一个腺癌的小细胞化组织学类型的转变。”病理科戚兰教授补的那一层是穿刺本身的局限：取出来的那一小块以腺癌为主，不代表整个肿瘤就只有腺癌，肿瘤本身是存在异质性的。李慧教授也提到，这种情况比较少见，两种情形在治疗上可能会有些差异。

免疫组化那三项是病理医生判读的工具：INSM1用于区分高级别神经内分泌癌与其他亚型；P53和RB1在小细胞癌中常见表达异常，RB1表达完全缺失提示RB1失活。患者不需要自己看，知道报告上多了这几项就行。

关于DLL3，有两句必须一起说。2026版指南写的是：“DLL3能否作为可靠疗效预测标志物，尚待检测技术标准化与更大规模前瞻性临床研究的验证。”依据之一，是在原发小细胞肺癌的研究里，未检测DLL3表达以及DLL3阴性的患者，接受治疗后同样观察到临床获益。而这些都是原发小细胞肺癌的数据，能否套用到转化型身上，目前没有定论。

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真发生了，治疗逻辑和原发小细胞肺癌不一样

需要说明的是，原发小细胞肺癌的免疫地位、疗效数据、标志物表达率，都不能套到转化型身上。

最反直觉的一条是免疫。在一项北美11个中心、67例EGFR突变转化患者的回顾性分析里，接受免疫检查点抑制剂的17例患者，没有观察到缓解。这和“小细胞肺癌一线就是免疫加化疗”这个印象正好相反。但限定必须讲明白：这是样本很小的回顾性数据，年份也比较早，它只能提示转化后的免疫效果可能与原发小细胞肺癌不同，不能说成免疫一定无效。

化疗仍然是基础。同一项分析里，铂类联合依托泊苷的客观缓解率是54%，紫杉类是50%，但缓解持续的时间通常不长。临床上常见的一种做法是，在化疗方案的基础上把原来的靶向药一起用上；有的患者耐受不了静脉化疗，也会用口服的依托泊苷联合靶向药。要不要联合、怎么联合，由医生判断，不是可以照着抄的公式。

为什么不能照搬原发小细胞肺癌的方案？那场会诊里，家属问“以后会不会变成纯小细胞”，李慧教授的回答是：即便真的变成纯小细胞，也不能完全按原发小细胞肺癌来治，临床上看到的转化型患者，疗效与原发小细胞肺癌并不相同。这也是本篇反复强调“两类数据不能互相套用”的原因。

还有一条容易漏掉的：少数患者在用过小细胞方案之后，病理可能又转回非小细胞。所以在转化之后再次进展时，再做一次活检这件事，值得和医生谈一谈。

至于方案怎么选，指南的思路是按进展速度分层，快进展与慢进展的处理并不一样。这一层由医生判断，患者要抓住的是下面几件事。

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患者这边能做什么

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进展时那次活检，

为什么不能省

转化的确诊只能靠再做一次活检，病理是金标准；抽血（液体活检）目前不能可靠判断是否发生了转化。回答“是不是每经过一段治疗，病理都可能发生改变”这个问题时，戚兰教授说的是：“疾病进展的过程当中，我们一定要结合一下它整个的病史以后，要再次检查病理，检查分子，再确认一下是转化类型还是有其他的靶点。”

原因有两层。

第一层：活检只能告诉你“进展了”，看不出“为什么进展”。同样是复查提示进展，可能是出现了新的耐药突变，可能是病理类型变了，也可能是别的机制，它们对应的后续处理并不一样。

第二层：取到的组织够不够，会影响判断准不准。这正是2026版指南提醒“小活检别轻易下转化诊断”的原因：取出来的那一小块，未必是肿瘤的全部。上面那位患者两次穿刺给出不同结论，就是这句话的现实版本。

所以靶向药耐药、复查提示进展的时候，“要不要再做一次活检”这件事，值得和医生确认一下。能不能做、从哪里取、够不够，要由医生根据病灶部位和身体状况来判断，不是自己能定的。

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那两个肿瘤标志物不是摆设

2026版指南把proGRP与NSE列为所有分期、所有治疗线数都要查的项目（2A类）；血清NSE和proGRP快速升高，是转化的预测信号之一。落到患者这边：复查单上有这两项，可以留意它们的走向，不是要自己判读，而是讨论时说得上话。

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四个可以带去门诊的问题

1.我这次进展，有必要再做一次活检吗？如果要做，取哪个部位，能不能取到足够的组织？

2.报告上有没有写“是否存在其他非小细胞癌组织学类型成分”？这一栏的结论是什么？

3.如果确定是转化，按我现在进展的速度，方案该怎么选？原来的靶向药还要不要继续？

4.我的基因检测报告上有没有RB1、TP53这类共突变？需不需要多看一眼？

问这些不是质疑方案，而是确认：这一步有没有被完整地想过。

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“转化成小细胞了”这句话，听上去像是一个终局。但它至少压缩掉了三件事：它可能不是转化，而是原本就是复合型；它不等于当初诊断错了；它也不等于没有方案可用。

参考文献

1. 中国临床肿瘤学会. CSCO小细胞肺癌诊疗指南(2026版)[M].北京:人民卫生出版社, 2026.

2. Marcoux N, Gettinger SN, O'Kane G, et al. EGFR-Mutant Adenocarcinomas That Transform to Small-Cell Lung Cancer and Other Neuroendocrine Carcinomas: Clinical Outcomes[J]. J Clin Oncol, 2019, 37(4): 278-285.

3. Lee J, Piotrowska Z, Soo R, Cho BC, Lim SM. Combatting acquired resistance to osimertinib in EGFR-mutant lung cancer[J]. Ther Adv Med Oncol, 2022, 14: 17588359221144099.

4. Cooper AJ, Sequist LV, Lin JJ. Third-generation EGFR and ALK inhibitors: mechanisms of resistance and management[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2022, 19(8): 499-514.

5. 中国临床肿瘤学会. CSCO小细胞肺癌诊疗指南(2021版)[M].北京:人民卫生出版社, 2021.

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