STTT：发现肝脏衰老和再生的“开关”！中国科学家发现，肝活素可预防与年龄相关的肝脏衰老并促进肝脏再生

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肝脏拥有令人惊叹的再生能力，但这种能力并非终身保持在同一水平。随着年龄增长，肝细胞逐渐出现衰老表型，自噬和代谢稳态受到扰动，受损后的增殖与修复能力也明显下降。这不仅增加老年人发生慢性肝病的风险，也让肝切除等需要依赖残余肝脏再生的临床场景面临更大挑战。

近日，军事医学科学院医学组学国家重点实验室杨晓明、于淼团队在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表论文，从肝活素（HPS）身上找到了让肝脏“重返年轻”的办法。

研究发现，主要由肝细胞分泌的肝活素（HPS），其水平会随着年龄增长而下降。而HPS缺失会通过削弱ANXA2-ERK-p90RSK-LKB1信号通路介导的AMPK激活，导致mTOR过度活化、自噬障碍、代谢紊乱与细胞衰老，最终严重损害老年肝脏的再生能力。

外源性补充HPS或使用AMPK激动剂AICAR，均能有效减轻肝脏衰老表型、恢复自噬并促进肝切除后的再生与存活，提示HPS/AMPK通路是干预年龄相关肝脏功能障碍的一个极具潜力的治疗靶点

HPS是一种主要由肝脏分泌的蛋白，既往研究发现，它参与肝细胞增殖、代谢调节和损伤修复。此次，研究团队观察到一个清晰的年龄相关变化：HPS会随着衰老而减少。 与年轻小鼠相比，老龄小鼠肝脏和血液中的HPS水平均明显下降，在人群样本中也观察到了类似趋势。

研究团队随后比较了不同年龄HPS缺失小鼠的表现。结果发现，HPS缺失在年轻阶段影响相对有限，但到了老龄阶段，却明显加重了肝细胞衰老、脂质代谢紊乱和自噬障碍。 这提示，HPS对肝脏的保护作用具有明显的年龄依赖性，随着年龄增长，其重要性才真正显现出来。

这种差异在肝脏遭遇再生考验时更加明显。研究人员发现，切除小鼠约70%的肝脏后，年轻小鼠的HPS水平会迅速升高，而老龄小鼠的这一反应明显减弱。HPS缺失时，老龄小鼠则表现出更少的肝细胞增殖、更慢的肝脏质量恢复和更低的术后存活率。这些结果提示HPS不足是老龄肝脏再生能力下降的一环。

机制层面，研究者锁定了一个关键角色——AMPK，细胞内的“能量总开关”。他们发现 ，随着年龄增长，小鼠肝脏中的AMPK活性逐渐下降，而HPS缺失后，这种下降更加明显，提示HPS可能参与维持老龄肝脏中的AMPK活性。

具体来看，HPS与肝细胞膜上的钙依赖性磷脂结合蛋白ANXA2结合后，依次激活ERK及其下游蛋白激酶p90RSK和LKB1，最终磷酸化并激活AMPK。AMPK被激活后，一方面抑制mTOR活性，解除其对自噬的“刹车”，促进自噬流恢复；另一方面调控ACC等下游代谢靶点，抑制脂质合成、促进脂肪酸氧化，维持肝脏代谢稳态。

那么，把这条通路“点亮”能否逆转衰老肝脏的困境？

研究团队在老龄HPS缺失小鼠中进行了验证。他们向下游直接使用AMPK激动剂AICAR，或向上游补充重组HPS，连续7天后，两类干预均带来一致效果，p16、p21、脂褐素及SASP相关基因等衰老指标下降，自噬功能恢复；在肝切除模型中，肝细胞增殖和肝脏质量恢复得到促进，术后存活率提高。

在普通老龄野生型小鼠中，连续7天补充1或2 mg/kg重组HPS后进行约70%肝切除，HPS同样剂量依赖性地促进了肝细胞增殖，加快术后36小时和72小时的肝脏质量恢复，并增强了ERK-p90RSK-LKB1-AMPK信号的激活。

这些结果说明，即使已经进入老龄阶段，肝脏仍然保留着对HPS的响应能力，且外源补充HPS有望重新唤醒其再生潜力。另外，相比非选择性AMPK激动剂可能带来心脏肥大等副作用，HPS选择性激活肝脏ERK1/2，安全性更具优势。

至于为何HPS对肝脏的保护作用呈现出明显的年龄依赖性，研究者推测，年轻肝脏中可能存在一定的代偿机制，在HPS缺失后仍能维持再生相关信号。他们观察到，年轻成年小鼠在HPS表达缺失时，虽然ERK信号减弱，但STAT3和CaMKKβ等通路活化增强，AMPK活性和肝再生能力仍基本正常。到了老龄阶段，可能这种保护不足以抵消HPS缺失带来的影响，肝脏衰老和再生障碍才更加明显。

当然，HPS如何精细调控AMPK下游的自噬、代谢与再生网络，仍有待进一步探索。但可以肯定的是，这项研究为肝脏抗衰老提供了一个具体、可干预的分子靶点，重组HPS有望成为老年肝切除、肝移植及年龄相关肝病患者的辅助治疗手段。

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参考文献：

[1]Yang, Y., Chen, H., Xiang, S. et al. Hepassocin prevents age-related liver senescence and facilitates liver regeneration by activating AMPK. Sig Transduct Target Ther 11, 387 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02773-7

本文作者丨张艾迪