广东
近年来，绿色化学理念早已普及，各大药企相继推出，将溶剂划分为绿色推荐、存在隐患、高危禁用三个等级，呼吁科研人员远离二氯甲烷、DMF、苯等危害性有机溶剂。但刚刚，一篇发表在Angew的研究文献揭露行业的现实困境：推行绿色化学数十年，有毒溶剂在化学合成中依旧难以退场。
图：Dobbelaere M R, Sneddon H F. The Stubborn Persistence of Toxic Solvents in Chemical Synthesis[J].Angew. Chem. Int. Ed., 2026, e1677569. DOI：10.1002/anie.1677569
该研究分析了 40 年间 130 万条美国专利化学反应数据，首次把溶剂按照合成流程，划分为反应溶剂、后处理溶剂、纯化溶剂、分析溶剂四大类别。要知道，药物活性成分生产带来超 1% 的全球碳排放，而溶剂贡献了超过 80% 的工艺废弃物，是化工制药环境负担的最大来源。过往研究大多只能人工解析几百篇文献，很难窥见行业全貌，而这套大数据分析，还原了溶剂使用最真实的面貌。
数据显示，不同实验环节，溶剂的使用情况天差地别。
后处理阶段依托水与乙酸乙酯，绿色溶剂占比较高；
但作为核心的反应环节，四十年来高危溶剂的使用占比几乎没有下降。二氯甲烷使用量不降反增，成为合成领域的 “万能溶剂”；
核磁分析环节更是几乎被氘代氯仿这类高危氘代试剂垄断。
研究提出一个值得警惕的概念：横向替代。当法规限制某一种有毒溶剂，化学家往往不会开发全新的绿色工艺，只是换成另一款同样具备安全与环境风险的溶剂，风险仅仅发生转移，并没有真正消除。苯被列为人类致癌物之后，它在部分反应中消失，但取而代之的并非指南推荐的甲苯，而是二氯甲烷、DMF 等其他高危溶剂。Boc 基团脱保护是药物合成高频操作，如今大量使用二氯甲烷搭配三氟乙酸，而三氟乙酸属于难降解 PFAS 类物质，正面临全球监管压力。
研究将高危溶剂分为两类，也给监管和科研指明不同方向。一类是集中型溶剂，消耗集中在少数特定反应。例如四分之一的三氟乙酸消耗来自 Boc 脱保护，只要攻关少数反应的替代方案，就可以实现用量大幅削减。另一类是弥散型溶剂，典型代表就是二氯甲烷与 DMF，广泛分布在上千种反应中，没有单一反应占据主要消耗，没有捷径可走，需要整个行业打破固有的实验惯性。
很多人会以为，是化学反应本身的理化性质，离不开这些有毒溶剂。但数据比对底物的多项理化参数后发现：多数底物，理论上都存在多种可选溶剂，包含绿色替代品。大量场景下，选择有毒溶剂，更多是沿袭文献先例，而非化学上的必然要求。
这一现象还带来衍生风险：当下火热的 AI 化学反应预测模型，训练数据大量来源于旧专利文献。如果历史数据本身充斥过时的危险实验习惯，AI 只会复刻旧方案，优先推荐文献高频出现的有毒溶剂，而非更安全的最优解，陷入 “街灯效应”。
当然监管并非全无作用，四氯化碳的淘汰就是成功案例。关键在于：禁令需要和经过验证的替代工艺配套落地，单纯一纸禁令只会催生横向替代。同时专利数据主要反映研发阶段的实验条件，药企工业化生产中，很多高危溶剂会被替换，但研发阶段就默认选用有毒溶剂，会给后续工艺优化带来巨大阻力。
想要真正推动溶剂绿色化，不能只依靠一份纸面指南。监管要做到靶向干预，化学教育应当引导科研者跳出 “照搬文献” 思维，AI 化学领域也需要构建更优质、区分使用场景的反应数据集。
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