想长寿先抗糖！Miller团队揭示五种延寿模型代谢共同点：“少吃糖，多吃氨基酸”！

先讲一个冷笑话，研究“长寿”的科学，本身也挺“长寿”了。

从1935年McCay等人首次发现限制饮食可延长大鼠寿命算起[1]，已经超过90年。迄今为止，至少有5种单基因突变、2种饮食干预、8种药物，被证明能延长小鼠寿命。

找出它们的共同点，就能找到延寿机制的关键线索。问题是找不到啊……

不过，随着研究不断推进，一些共同的代谢特征开始慢慢浮现。近期，来自ITP核心科学家Richard Miller团队的最新研究发现[2]，多种延寿干预虽然路径不同，肝脏却都呈现出一种相似的代谢转向，从“烧糖”转向多“烧”氨基酸。而“操盘手”，很可能就是胰高血糖素。

别管，衰老界也有自己的“曲线救国”

其实在一开始，科学家们就走了一条“捷径”：看看有没有哪种蛋白质，会被不同延寿干预共同改变，结果就是，他们并没有找到这种“掌握衰老命脉”的蛋白[3]。

不过也并非一无所获。虽然没有一个蛋白能通吃所有延寿干预，但他们发现了一群被多种干预共同调控的蛋白，而这些蛋白的功能高度集中，指向了一个明确的代谢方向：脂肪酸氧化。沿着这条线索，他们还发现，在多种慢衰老小鼠模型中，脂肪从头合成（DNL）相关酶普遍下降[4]。

图注：代表性图，每个红点代表一种脂肪从头合成（DNL）相关酶。横轴左侧（Log2FC < 0）代表蛋白质水平下降，且红点普遍落在左侧。

但脂肪从头合成下降，只解释了代谢变化的一部分。此前的研究还观察到，葡萄糖利用也可能发生了改变，于是，Miller团队进一步分析了这五种慢衰老小鼠的肝脏蛋白组数据：阿卡波糖、卡格列净、热量限制、Snell与GHRKO小鼠（两者都表现为生长激素/IGF-1信号下降，寿命长于正常小鼠）。

结果发现，在4293种蛋白质中，糖酵解的四个关键酶，在五种小鼠模型中全部下调；而糖异生的关键酶Pck1则一致上调，奇怪的是，负责把糖输出到血液的G6p酶，却没有展现出一致变化。

图注：绿点代表糖酵解酶（Pk、Gck、Gckr、Pfkfb1），红点代表糖异生酶（Pck1、G6p、Fbp1）。横轴左侧代表下降，右侧代表上升。在五种慢衰老小鼠模型中，绿点普遍落在左侧，说明糖酵解关键酶被共同下调；红点中只有Pck1一致落在右侧，G6p没有一致变化

这就有意思了，不消耗糖，消耗的又是谁呢？

氨基酸：“我不入地狱谁入地狱”？

现在糖酵解被抑制了，但是细胞又必须找到别的原料来维持下游的三羧酸循环，保证线粒体的呼吸，那么谁最适合来表演一下三羧酸循环版的“菀菀类卿”？

答案就是——氨基酸（是的又是它，还是它，怎么哪儿哪儿都是它）。

虽然但是，别小瞧了它！除了参与蛋白质合成，一些氨基酸还可以通过分解，为三羧酸循环补充中间产物。说的就是，丙氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺啦。它们会通过一个叫AGA的通路“燃烧”，为三羧酸循环补充碳源，保证线粒体正常呼吸。

于是乎“一顿操作猛如虎”，其实就是在“故技重施”后，他们发现，AGA通路中的几个关键酶，在五种慢衰老小鼠模型中都呈现上调趋势，其中Oat蛋白更是明显上调！

图注：红点代表AGA通路关键酶。横轴左侧为下降，右侧为上升；纵轴越高代表统计学显著性越强。在五种慢衰老小鼠模型中，多数红点落在右侧呈上调趋势。其中Oat蛋白在五种模型中全部显著上调（红色边框）

看来，这几种延寿方式虽然各有各的路子，但在肝脏代谢上，还真有些相似之处。而且，这种共同变化并没有止步于前面五种模型。研究人员又测试了另一种能延长小鼠寿命的药物：曲美替尼，一种能抑制MEK/ERK细胞生长信号通路的药物。

结果发现，曲美替尼处理后的小鼠，其肝脏同样复刻了这套变化：糖酵解酶下降，AGA通路氨基酸分解上升。

图注：TRAM =曲美替尼；曲美替尼处理小鼠肝脏中糖酵解酶Gckr下降，糖异生酶Pck1上升，AGA氨基酸分解的Gpt1和Oat酶上升

但研究人员在体外用曲美替尼处理肝细胞后，却没有看到同样的变化。不仅糖酵解酶和AGA酶的蛋白水平都没有显著改变，多数mRNA甚至下调……

图注： 体外曲美替尼处理肝细胞后，糖酵解酶和AGA酶的表达变化。A蛋白水平检测Pck1、Gckr、Gpt1；mRNA水平检测Pck1、Gckr、Gck、Pfkfb1。B mRNA水平检测Gpt1、Oat、Gls2、Glud1、Ass1、Adss1、Aldh5a1、Abat。与对照组相比，曲美替尼处理组（Tram）的蛋白水平均无显著改变，mRNA水平多数下调或无显著变化。

这说明，药物在体内引起的这套代谢变化，可能并不只是直接作用于肝细胞的结果，还需要某种来自全身的信号参与。这里有个值得怀疑的对象：胰高血糖素。

胰高血糖素：“嘿嘿没想到吧，我也没想到。”

胰高血糖素是一种由胰腺分泌的激素，与大家熟悉的胰岛素共同参与血糖调节，在血糖下降时，胰高血糖素的分泌通常会增加，促进肝脏生成、释放葡萄糖。除此之外，它还参与调控肝脏的氨基酸分解，结合前面看到的代谢变化，它自然成了一个值得验证的候选信号。

于是，他们就用胰高血糖素类似物NNC分别进行了体内外实验，体外结果发现，NNC上调了Pck1和AGA酶；而连续30天给小鼠注射NNC后，肝脏中也出现了同样的变化：糖酵解酶下调，AGA酶上调。

这说明，单独增强胰高血糖素信号，就能够重现慢衰老小鼠肝脏中的部分关键代谢特征。

图注：NNC处理的体内代表性实验结果图，糖异生酶Pck1；AGA酶Gpt1、Oat、Gls2上调，糖酵解酶Gckr下调

在NNC实验之后，研究人员进一步检测了慢衰老小鼠自身的胰高血糖素水平，发现胰高血糖素蛋白、胰高血糖素原mRNA和胰高血糖素加工酶mRNA均显著升高。卡格列净处理的小鼠也一样，而且雄性比雌性更明显。

图注：代表性图，胰高血糖素Gcg蛋白水平，Snell和GHRKO小鼠胰腺中Gcg蛋白显著高于对照；Cana处理小鼠胰腺中Gcg蛋白也升高，且雄性更明显

此外，过往研究发现，多种长寿小鼠都有胰岛素/IGF-1信号下降、胰岛素敏感性增加的特点。而胰岛素低时，胰腺会分泌更多胰高血糖素。基于这些证据，研究人员提出了一个假说：胰岛素-胰高血糖素轴的组成部分，可能是多种延寿干预中代谢转变的基本调节因子。

不过，在这次研究涉及的三种氨基酸中，谷氨酰胺还有一个值得关注的地方。

此前，派派曾分享过一篇内容：在衰老细胞以及老年动物的部分组织中，谷氨酰胺分解异常增强，抑制这条路径反而能缓解部分衰老表型。

但Miller团队这次却发现，多种长寿小鼠的肝脏中，谷氨酰胺等氨基酸分解相关酶的蛋白水平普遍升高。乍一看，两项研究似乎得出了相反的结果。

不过，两项研究观察的情况并不完全相同。衰老状态下，谷氨酰胺分解过度失控，通过精氨酸-mTORC1轴，持续激活促衰通路；而长寿干预下，谷氨酰胺分解适度上调，作为糖酵解被抑制后的代偿性能源，此时mTOR信号反而是下降的。一个是过度，一个是适度，看似相近，走向却天差地别。

结语

今年9月，一项发表于《Nature》的研究发现，GLP-1受体激动剂司美格鲁肽能够延长老年雌鼠寿命，并改善多项衰老相关指标。而本次内容，则为理解这类药物的机制提供了一条新线索。

两者都来自同一个前体——胰高血糖素原，经过不同组织的加工，形成具有不同生理功能的激素。综合来看，未来值得更进一步探索胰高血糖素/GLP-1双激动剂（如Mazdutide）、口服胰高血糖素受体激动剂以及GLP-1受体类似物等药物的抗衰潜力和机制。

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