Cell | 糖萼编辑间充质干细胞：单次静脉输注治疗晚期骨质疏松——为骨质疏松治疗从终身药物治疗转向一次性细胞再生治疗提供概念验证

撰文丨易

骨质疏松症是一种以骨吸收超过骨形成为特征的进行性全身性骨骼疾病，好发于绝经后女性，全球50岁以上女性中约三分之一将发生骨质疏松性骨折，平均每3秒即有1例骨质疏松性骨折发生，髋部与椎体脆性骨折是老年患者致残、致死的重要原因。现有药物分为双膦酸盐、地舒单抗等抗骨吸收药与特立帕肽、罗莫佐单抗等促骨形成药，均只能延缓骨量丢失或短暂刺激成骨，需要长期乃至终身用药，副作用随累积剂量增加（如双膦酸盐相关的非典型股骨骨折与颌骨坏死），且约30%至35%应接受治疗的患者因用药方案繁琐、恐惧不良反应等依从性问题中断治疗，形成明显的治疗缺口。间充质干细胞/基质细胞（MSC）是成骨细胞的前体，兼具成骨分化与旁分泌抗炎特性，理论上具备骨再生潜能，被视为再生治疗的理想种子细胞；然而，静脉输注的MSC天然不表达唾液酸化Lewis X（sLeX）结构，无法与骨髓微血管上构成门户的E-selectin结合，输注后多被肺、肝、脾截留，缺乏向骨髓归巢定植的能力，这是MSC骨再生治疗数十年来难以从动物实验走向临床的核心障碍。

近日，美国迈阿密VA医学中心Robert Sackstein在Cell期刊发表题为Glycocalyx-edited mesenchymal stem/stromal cell therapy in advanced osteoporosis的单臂I期临床研究（NCT02566655），对10例晚期骨质疏松女性单次静脉输注经糖萼编辑的自体骨髓MSC（Fuc-autoBM-MSC），在平均约6年的随访中未见治疗相关不良事件，脆性骨折发生率降低94%，骨组织面积与小梁骨体积密度显著增加，首次在人体证实糖萼编辑可实现基于MSC的骨质疏松再生治疗。

入组的10例女性中位年龄为60.7岁（51至72岁），除1例外均为绝经后骨质疏松；所有患者入组前5年内均发生过至少一次脆性骨折，除1例外均被判定为再发脆性骨折的极高风险人群，其中2例当时正在接受特立帕肽治疗，3例未接受任何处方抗骨质疏松药物，说明常规治疗已难以控制病情。细胞药物制备方面，研究团队从患者髂嵴穿刺获取约60 mL骨髓，在GMP条件下贴壁培养扩增（3至5代以内），随后利用糖基转移酶程序化立体替换（GPS）技术，在37℃、无细胞毒性的条件下用α(1,3)-岩藻糖基转移酶FTVII及其供体糖核苷酸GDP-岩藻糖孵育细胞1小时，将岩藻糖安装于MSC表面CD44糖蛋白的三糖受体上，瞬时生成强效E-selectin配体HCELL，即被岩藻糖化修饰的CD44，从而恢复MSC与骨髓微血管门户E-selectin结合并归巢定植的能力。质控显示，2×10⁶与5×10⁶ cells/kg两个剂量组的sLeX表达率均超过95%，CD105⁺/CD90⁺/CD73⁺ MSC表型纯度约98%，产品各项放行指标全部合格，细胞经单次静脉输注回输患者。

安全性方面，所有患者均在输注后24小时无异常出院；方案规定的2年评估期内仅发生2例与治疗无关的严重不良事件；因疫情延长监测后，全队列平均随访达6.14年（5.32至7.27年），无一例患者出现肿瘤，也无异位骨形成或非骨质疏松性骨病，确认了糖萼编辑自体BM-MSC单次静脉输注良好的安全性与可行性。

疗效作为最直接的临床终点。研究发现，脆性骨折发生率从输注前2年的8例次/年降至输注后2年的0.5例次/年，降幅达94%；就全部随访期而言，骨折率由0.54降至0.11例次/患者年，且随访后期仅个别患者发生新发脆性骨折，提示疗效具有持久性。为直接评估骨再生，在输注后120天对髂嵴骨活检标本进行形态计量学分析，显示每切片骨组织面积（BTA）从基线的1.42 mm²增加至2.41 mm²；反映小梁骨结构质量的QTS评分（体积骨密度）在24个月时由5.30升至6.47，而常规DXA面积骨密度与T值变化并不显著，提示糖萼编辑MSC主要改善了骨微结构而非单纯增加矿化面积。血清骨转换指标显示，骨形成标志物P1NP与骨吸收标志物β-CTx同步升高且高度耦合，符合真正骨再生的耦联模式，区别于促骨形成药物先升P1NP、抗骨吸收药物先降β-CTx的解耦联模式；患者疼痛评分与残障评分在24个月时分别下降34%与30%。此外，研究使用的MSC均来源于50岁以上、骨髓本身已骨质疏松的患者，约6年的随访数据表明，来自老年病变骨髓的自体BM-MSC仍保留具有临床意义的成骨再生能力；HCELL表达为瞬时性，约48小时后随CD44自然周转消退，岩藻糖化本身不改变MSC的成骨分化潜能，从机制上保证了操作的可控性与安全性。

总结而言，本研究将活细胞表面糖萼编辑这一化学酶促工程技术首次推向人体，通过为MSC安装骨髓归巢钥匙HCELL，绕过了MSC骨再生治疗数十年来最大的转化障碍，单次静脉输注即在中重度、极高骨折风险患者中获得持久的脆性骨折减少、骨微结构改善与骨转换耦联恢复，为骨质疏松治疗从终身药物治疗转向一次性细胞再生治疗提供了概念验证。作为单臂、小样本（n=10）的I期研究，且细胞输注是在患者原有抗骨质疏松药物治疗基础上的额外设计，部分患者在随访中调整过基础用药，其疗效结论仍需随机对照试验确认；但GPS糖萼编辑不依赖基因修饰、产物瞬时表达的特性使其具有良好的可控性，“糖萼编辑+自体BM-MSC”这一范式也为再生医学中解决细胞治疗的组织归巢这一共性瓶颈提供了可推广的模板。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.08.017

制版人： 十一

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