Vita | 殷昊团队实现可逆基因组编辑，让基因编辑也能按下“撤回键”

基因编辑工具可在DNA层面实现精准改写，在遗传及代谢疾病治疗中展现出巨大潜力。然而，编辑产物的“永久性”在具有持久疗效的同时，也带来不可逆的安全隐患。患者一旦出现严重副作用，或者在特定生理、病理状态下需要恢复靶基因功能，现有编辑策略往往缺乏有效的终止或逆转手段。因此，如何赋予基因组编辑可逆、可控的调节能力，成为基因编辑临床应用转化需要考虑的重要问题。

2026年10月13日，武汉大学医学研究院/免疫与代谢前沿科学中心/泰康生命医学中心/中南医院殷昊课题组在Vita杂志发表了题为Reversible Genome Editing的研究论文。这项工作在体外和体内多个靶点证明了基因组编辑的可逆性：胞嘧啶单碱基编辑器（CBE）可以逆转由腺嘌呤单碱基编辑器（ABE）引入的基因组单核苷酸突变，反之亦然；引导编辑（PE）可逆转由CRISPR-Cas9、ABE或PE引入的基因组单核苷酸插入、缺失或突变。该研究在成年小鼠中实现了在体靶基因表达水平和其生理功能的有效抑制及长期稳定恢复，并针对ANGPTL3、SERPINA1、TTR和PCSK9等人类疾病相关基因开发了可逆编辑策略。这项工作为基因组编辑提供了一种可撤回、可调控的技术路径，有望提升基因编辑疗法的安全性、灵活性和适用范围。

“永久性”是一把双刃剑

基因组编辑为罕见病、难治性代谢与心血管疾病提供了新的治疗思路。相比小分子药物或siRNA药物，基因组编辑具有“一劳永逸”的优势，即基因组水平的修改具有长期稳定的特点，可减少持续给药的需求。然而，永久性编辑也意味着新的不可控风险。例如，被广泛研究的高胆固醇血症及心血管疾病调控靶点PCSK9与机体代谢功能密切相关，血脂与心血管疾病靶点ANGPTL3被证实在低温适应、心脏能量供应和肝脏脂质代谢中具有生理作用。因此，对于具有多种生理功能的复杂靶点，或治疗安全窗较窄的代谢靶点，“永久性”修改可能会产生不可挽回的后果。缺乏“解药”的治疗方式，在应对基因治疗突发情况时也增加了安全隐患。因此，实现可逆基因组编辑，成为提升基因治疗安全性和适用范围的关键。

多种编辑工具介导的多种敲除策略均可逆转

首先，研究团队验证了BE-BE可逆编辑策略。研究团队在细胞系中证实，ABE可有效逆转CBE产生的EGFP无义突变；CBE可逆转由ABE产生的EGFP错义突变，及ABE产生的小鼠Pcsk9内含子滞留突变。在体实验显示，利用脂质纳米颗粒（LNP）向小鼠肝脏递送ABE mRNA和用于敲除的sgRNA，可有效敲除Pcsk9基因，并显著降低血清PCSK9和LDL-C水平。间隔8周后，再向小鼠递送CBE mRNA和用于逆转的sgRNA，血清PCSK9和LDL-C水平均显著恢复。

为拓展可逆编辑所覆盖的突变类型，研究团队进一步围绕Cas9或PE介导的基因治疗开展了Cas9-PE和PE-PE两种可逆编辑策略研究。在Cas9-PE策略中，Cas9靶向敲除小鼠肝脏Pcsk9基因后，产生移码突变，导致血清PCSK9和LDL-C水平显著下调；间隔7周后，向该小鼠肝脏递送PE编辑系统，对既有敲除产物进行再次编辑，可有效恢复基因组水平突变、血清PCSK9和LDL-C水平。Cas9-PE编辑策略在Ttr位点中也取得了显著效果。在PE-PE编辑策略中，PE通过在Ttr基因第45位密码子对应的互补链引入insA移码突变，实现基因敲除；间隔6周后，向小鼠肝脏递送PE编辑系统，可精准移除敲除步骤引入的insA突变，并恢复TTR蛋白表达。此外，研究团队还在细胞系中证实了可逆基因组编辑在ANGPTL3、SERPINA1、TTR、PCSK9等临床相关靶点上的可行性。

图1 可逆基因组编辑示意图

可逆基因组编辑的安全性与临床意义

研究人员对可逆基因组编辑进行了安全性评估。在ABE-CBE介导的Pcsk9可逆编辑模型中，ABE介导的敲除编辑和CBE介导的逆转编辑均未引起ALT、AST、AKP等肝损伤标志物显著升高。CHANGE-seq结果显示，敲除编辑组（ABE）与逆转编辑组（ABE–CBE）均未产生显著高于对照组的sgRNA依赖性基因组脱靶编辑；RNA测序同样表明，两组均未出现显著的A-to-I或C-to-U转录组脱靶编辑。

综上，尽管可逆编辑涉及敲除与逆转两轮编辑，但全程均未造成明显的肝损伤、sgRNA依赖性基因组脱靶，或非sgRNA依赖性转录组脱靶。这一策略的意义体现在三个方面：（1）为基因治疗装上“安全开关”，可在紧急情况下逆转基因编辑效果，终止治疗；（2）扩大基因编辑的适用人群，使此前因安全顾虑被排除的高风险靶点变得可及，推动基因编辑从罕见单基因病走向常见复杂疾病；（3）提出未来基因编辑疗法的设计应同时评估可逆性，并将逆转方案纳入候选疗法评估体系。

武汉大学殷昊教授为本文通讯作者；华中农业大学张红霞副教授，武汉大学医学研究院段钧译博士、陈秋冰博士后和雷薪霖博士后为本文共同第一作者。

https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.09.0074

制版人： 十一

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