国产顶刊Vita：基因编辑有“后悔药”了，武汉大学殷昊团队实现可逆基因组编辑

编译丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

基因组编辑（Genome editing）传统上被视为对基因组的永久性改变，一旦实施，尚无手段终止或逆转其作用效果。尽管这种持久性为长期治疗效果提供了基础，但也因可能产生不可逆的不良反应，而引发安全方面的担忧，从而限制其在更广泛人群中的治疗应用。

2026 年 10 月 13 日，武汉大学医学研究院/免疫与代谢前沿科学中心/泰康生命医学中心/中南医院殷昊团队（华中农业大学张红霞副教授，武汉大学医学研究院段钧译博士、陈秋冰博士后、雷薪霖博士后为论文共同第一作者）在Vita期刊发表了题为：Reversible Genome Editing 的研究论文。

该研究证明了 DNA 基因组编辑在基因组水平上可以实现可逆性：胞嘧啶单碱基编辑器（CBE）可以逆转由腺嘌呤单碱基编辑器（ABE）引入的基因组单碱基突变，反之亦然；而先导编辑（PE）可逆转由 CRISPR-Cas9、ABE 或 PE 引入的基因组单核苷酸插入/缺失突变（indel）。

该研究在成年小鼠中实现了在体靶基因表达水平和其生理功能的有效抑制及长期稳定恢复，并针对 ANGPTL3、SERPINA1、TTR 和 PCSK9 等人类疾病相关基因开发了可逆编辑策略。这项工作为基因组编辑提供了一种可撤回、可调控的技术路径，有望提升基因编辑疗法的安全性、灵活性和适用范围。

基因组编辑（Genome editing）技术能够对人类基因组进行精确修饰，展现出治疗多种疾病的巨大潜力。该技术的治疗价值最初在镰状细胞病和输血依赖的 β-地中海贫血的临床应用中得到证实，相关疗法目前已在美国及多个国家获批。截至目前，全球已注册超过 200 项与基因组编辑相关的临床试验，其中 150 多项仍在进行中，凸显了这一平台技术正迅速从临床前研究迈向临床应用。

代谢疾病是全球范围内的重大健康负担，尽管已有有效的治疗方法，心血管疾病仍是全球死亡的主要原因。因此，基因组编辑的临床开发主要聚焦于一系列与代谢和心血管疾病相关的靶点，其中转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）和家族性高胆固醇血症（FH）在多项临床试验中被反复研究。

针对代谢调控因子（例如 ANGPTL3 和 PCSK9）的基因组编辑技术，其最初的临床应用主要集中在单基因心血管疾病上。然而，这类疾病的患者群体相对较小。针对相同靶点的基因组编辑疗法有望超越单基因心血管疾病，扩展至更广泛的已确诊心血管疾病患者群体，甚至作为预防医学手段应用于高风险人群。该疗法独特的单次干预能力，可能从根本上改变目前依赖终身服药和大量医疗资源的慢性病管理模式。然而，大多数基因在复杂的调控网络中具有多效性作用，因此，永久性消除基因表达的治疗策略可能带来不可预见的风险。例如，ANGPTL3 在寒冷暴露时的代谢适应、心脏能量供应以及肝脏脂质代谢中均发挥着关键的生理功能。同样，尽管抑制 PCSK9 通常耐受性良好，但基于人群的研究表明，其长期抑制可能会增加 2 型糖尿病的风险，而遗传模型显示，完全且终身的 PCSK9 缺失可能重塑心脏代谢，并增加心力衰竭的易感性。因此，这种持久性和不可逆性的基因组编辑也可能引发对药物安全性的重大担忧，并限制其在更广泛人群中的治疗应用，尤其是当针对某一靶点的抑制可能在部分患者或特定生理及医学状况下导致严重副作用时。

然而，当前的基因组编辑技术一旦递送后，尚无手段终止或逆转其作用效果。因此，治疗性基因组编辑通过修改人类细胞的 DNA 序列，被视为一种“单程票”，即永久且不可逆的干预手段。

在这项最新研究中，研究团队证明了 DNA 基因组编辑在基因组水平上可以实现可逆性。

研究团队展示了多种基因组编辑平台——包括CRISPR-Cas9、碱基编辑器（BE）和先导编辑器（PE）在体外和体内实现可逆基因组编辑的可行性。

具体而言，研究团队证明了胞嘧啶碱基编辑器（CBE）可通过逆转腺嘌呤碱基编辑器（ABE）引入的单碱基突变，反之亦然。而先导编辑器（PE）则能够纠正由 CRISPR-Cas9 或 PE 在动物体内诱导的移码突变。这些基因组修复使蛋白质表达在体内得以持续恢复。

此外，研究团队通过靶向修正多种类型的突变，成功实现了对临床治疗相关的人类基因（例如 ANGPTL3、SERPINA1、TTR 和 PCSK9）的可逆编辑，为基因组编辑不良事件提供了“解药”。

综上所述，这项研究建立了一个可逆基因组编辑的框架，这种逆转基因组编辑的能力，不仅为紧急情况下终止治疗提供了潜在的安全保障，还提升了基因组编辑的灵活性，同时也拓展了基因组编辑的治疗应用范围。

论文链接：

https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.09.0074