手性药物：镜像分子的“左右”之辨

左氧氟沙星片、左旋氨氯地平片、右旋糖酐铁口服液、右兰索拉唑胶囊……患者服药时，会发现有些药物的名称前有左右之分。手分左右，可以理解；但是药物分左右，就有点让人想不明白了。为什么同类药物的前缀有左有右，左右药又有什么区别呢？

药物的左右之分涉及药物的化学结构、生物活性和治疗效果等多方面，这与药物的“手性”相关。手性指物体与其镜像不相重合的几何属性，如同左手和右手互为镜像而无法重合一样。如果一个物体能和它的镜像等同重合，就称为无手性。手性现象在自然界中广泛存在，它以复杂而隐秘的方式发挥着作用。

立体异构旋光左右

手性现象普遍存在于从宏观世界到微观世界的各个角落。比如手性分子，它是指不能与其镜像分子重叠的分子。手性分子与其镜像分子互为对映异构体，简称对映体，也称光学异构体、旋光异构体。

手性分子具有很高的光学活性，能让平面偏振光的偏振方向发生一定角度的旋转。在互为镜像的对映异构体中，能使偏振光的振动平面向右（顺时针）旋转的被称为右旋体，能使偏振光的振动平面向左(逆时针）旋转的被称为左旋体。

目前，临床已使用的药物中有一半都是手性药物。以氯霉素为例，它是第一个人工合成、大规模生产的抗生素，于1947年从委内瑞拉链霉菌中分离而得。氯霉素有4个对映体，早期人工合成的氯霉素是左旋体和右旋体的对等混合物，又称合霉素；后来发现只有左旋体具有抗菌能力，所以此后只生产左旋氯霉素而不生产合霉素。

左旋右旋天壤之别

虽然互为镜像的两个手性分子看上去没有太大区别，物理性质也基本相同，但生物活性可能截然不同，所以手性药物的两个对映体在药效和毒性等方面也可能存在天壤之别。

1957年，德国格兰泰制药公司推出了一款新药——沙利度胺。该药不仅有一定的镇静催眠作用，还能显著抑制孕妇的妊娠反应。但格兰泰制药公司在未进行充分胚胎毒理试验的情况下便将此药推荐给孕妇群体，并宣称没有任何副作用。短短几年，沙利度胺就在40多个国家获准销售。

在沙利度胺销量增长的同时，全球各地海豹肢症畸形儿的出生率也在激增。1961年，西德妇科学会首次报告沙利度胺与胎儿畸形的关联性；同年，澳大利亚医生威廉· 麦克布莱德向《柳叶刀》提交临床观察报告；1962年，各国开始陆续启动沙度利胺撤市程序。后续研究证实，沙利度胺在啮齿类动物实验中未显现毒性，但对灵长类动物具有强致畸性。沙利度胺事件暴露出手性药物代谢特性检测缺失、动物毒理试验单一等科研缺陷，成为药物全生命周期风险管理的典型案例，直接推动了国际药品监管体系改革。

沙利度胺之所以造成如此严重的后果，就因为它是一种典型的手性药物。一种手性药物的药理作用往往与其立体构型密切相关，互为对映体的左旋体和右旋体通常存在很大差异，而且会在代谢过程中发生构型的转化。沙利度胺R-对映体确实具有很好的镇静作用，但S-对映体有强烈的致畸毒性，且R-对映体在人体内经代谢后会转化为S-对映体，这直接导致胎儿神经发育障碍。沙利度胺事件促使各国修订新药审评标准，强制要求开展多物种毒理试验和手性药物代谢研究。

“药物分左右”是提升药物疗效和安全性的必要手段，只有当一种药物与受体的立体结构相匹配时，药物才能表现出应有的生理活性。比如氨氯地平，它的左旋体具有降压作用，而右旋体无降压作用（但可以保护血管），因此左旋氨氯地平的降压效果要比氨氯地平更显著。再比如布洛芬，它含有等量的左旋体和右旋体，但右旋体的活性是左旋体的160倍，因此右旋布洛芬是布洛芬发挥药理活性的主要成分。同理，左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋体，其抗菌活性是氧氟沙星的2倍，水溶性是氧氟沙星的8倍，且毒副作用小。

诺奖垂青手性二度

用化学方法合成的手性化合物往往是对映体的等量混和物（即外消旋体），而互为对映体的两种手性分子在人体内的生物活性通常存在显著差异，把其中“不作为”甚至“乱作为”的对映体剔除，无疑可以提高合成药物的有效性和安全性。然而，互为对映体的两种手性分子往往具有基本相同的物理性质和化学性质，想要将其分离出来并非易事。即便能分离出来，剔除另一种对映体也会造成资源浪费，这无疑会增加药物生产成本。

那么，能不能按照人们的预期选择性地合成所需要的手性化合物呢？也就是说，只合成“能作为”的左旋体或者右旋体以作为药物的主要成分。事实上，2001年诺贝尔化学奖所表彰的就是在这方面做出杰出贡献的三位科学家。

2001年诺贝尔化学奖的三位获得者是美国科学家威廉·斯坦迪什·诺尔斯、日本科学家野依良治和美国科学家卡尔·巴里· 夏普莱斯。诺尔斯发现可以使用 过渡金属来对手性分子进行氢化反应，从而获得具有所需镜像形态的产品（帕金森病常用药物复方左旋多巴就是根据诺尔斯的研究成果研制出来的）。 后来，野依良治进一步完善了用于氢化反应的手性催化剂的工艺，大大降低了生产成本、扩大了应用范围。夏普莱斯则开发出了用于氧化反应的手性催化剂。

作为实现“完美合成化学”的重要途径之一，手性催化合成已经成为化学合成领域最受关注的方向。“完美合成化学”是一种理想的合成化学状态，其目标是百分百的选择性和百分百的收率，即只生成需要的产物而没有废物产生。

2021年诺贝尔化学奖再次垂青手性化学合成。这一年诺贝尔化学奖的获得者是德国科学家本杰明· 李斯特和美国科学家大卫·麦克米伦，他们在“不对称有机催化”方面做出了突出贡献，其设计出的不对称有机小分子催化剂能催化不同的化学反应，得出相应的手性分子。这正是合成化学家所期待的结果。

在发现不对称有机小分子催化剂之前，人们使用的催化剂只有金属和酶这两类。与金属和酶相比，不对称有机小分子催化剂是一种结构简单、对环境友好的催化剂，它不需要严格的无水无氧环境，手性控制能力很强。这类催化剂的设计和筛选是合成化学家努力的目标之一，因而不对称有机催化也是一个潜力无穷的领域。

(文内配图均已获得图虫创意授权）

本文节选自《百科知识》2025.11A

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