上海
慢性炎症性疾病常由I型干扰素（IFN-I）及促炎细胞因子产生失衡所致，这类疾病虽临床表现高度异质，却共同表现出cGAS–STING通路的异常活化。cGAS–STING信号通路是感知胞质DNA，协调机体免疫应答与炎症反应的核心机制。STING作为该通路关键的接头蛋白，其翻译后调控已得到广泛研究，但转录层面直接“掌管”STING表达，进而调节下游IFN-I应答的具体机制仍不明确。
近日，南开大学生命科学学院朱玉山团队联合中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院任仙文团队、天津医科大学总医院杨统团队，在Journal of Experimental Medicine发表题为The IKKε-GABPA axis regulates STING transcription to orchestrate antiviral immunity and inflammation的研究论文。该研究鉴定GABPA为巨噬细胞中STING表达的关键转录因子，揭示了IKKε–GABPA–STING调控轴在抗病毒免疫与炎症中的核心作用，提出靶向GABPA的阻断肽可有效抑制系统性红斑狼疮（SLE）患者外周血单个核细胞（PBMC）中IFN-β的异常产生，为炎症性疾病的治疗提供了极具潜力的新靶点。
研究团队首先分析了多个炎症性疾病患者的单细胞测序数据集，发现GABPA在炎症性肠病（IBD）、系统性红斑狼疮（SLE）及HBV感染等患者样本中均表达上调。进一步RNA-seq分析表明，GABPA缺失可选择性地抑制DNA病毒（而非RNA病毒）感染诱导的Sting1及下游IFN-I相关基因的mRNA表达。体内研究发现，髓系特异性敲除Gabpa（GabpaMyeKO）可显著削弱小鼠的抗病毒感染能力，并减轻肠炎小鼠的黏膜损伤。有趣的是，在进一步敲除Sting1后，野生型与GabpaMyeKO小鼠在上述表型上的差异完全消失，表明GABPA通过STING信号轴调控抗病毒免疫与炎症损伤。
病毒感染过程中，GABPA的活性是如何被精确调控的呢？研究人员进一步揭示：稳态下，GABPA通过直接结合Sting1启动子，维持STING基础表达；病毒感染后，活化的IKKε激酶介导GABPA磷酸化，促进GABPA入核并增强其转录活性，从而放大STING–IFN-I信号级联。该研究不仅填补了巨噬细胞中STING转录调控领域的认知空白，还阐明了稳态与感染状态下GABPA–STING轴的精确调控机制。
临床研究发现，SLE患者PBMC来源单核细胞中GABPA与STING表达呈显著正相关，且二者表达与疾病进程密切相关，提示靶向GABPA可能是治疗SLE的潜在策略。据此，研究团队设计了一种靶向GABPA的阻断肽，并证实其可有效抑制SLE患者PBMC中IFN-β的异常产生，展现出良好的转化前景。
总之，该研究鉴定GABPA为STING转录调控的新“掌舵者”，系统阐明IKKε–GABPA–STING轴调控IFN-I应答的分子机制，将GABPA–STING轴与炎症性疾病直接关联，并证实靶向GABPA阻断肽治疗SLE的潜力，为SLE等干扰素病的治疗提供了新策略。
南开大学生命科学学院博士张姣姣、赵田、雷宏及北京师范大学生命科学学院/昌平实验室博士生甘锐为论文共同第一作者。南开大学生科院朱玉山教授、中国科学院动物研究所任仙文研究员、天津医科大学总医院风湿免疫科杨统副主任、南开大学生科院李艳君副教授和陈果副教授为论文共同通讯作者。研究工作得到南开大学曹雪涛院士、曹又佳教授，中山大学孙彩军教授，以及山东第一医科大学附属眼科研究所王晓磊副研究员等的大力帮助。
原文链接：https://rupress.org/jem/article/223/11/e20252599/283040/The-IKK-GABPA-axis-regulates-STING-transcription
制版人：十一
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