治疗胶质母细胞瘤的癌症疫苗2b期试验，为何输给了安慰剂组

10月7日，美国纽约州布法罗市的MimiVax公司的癌症疫苗SurVaxM治疗新诊断胶质母细胞瘤的2b期临床试验未达主要终点；几乎同时，艾力斯的伏美替尼用于EGFR 20ins非小细胞肺癌一线的全球Ⅲ期研究，未能跨越统计学显著门槛；10月8日，欧洲生物制药公司argenx的艾加莫德皮下制剂治疗干燥综合征的Ⅲ期UNITY研究，因中期分析显示无效，被独立数据监查委员会建议终止。

三则临床失败的消息放在一起，容易直接地归总为“药物无效”，但事实并非如此简单。接下来，我们以系列解读的方式，把这三则消息一篇篇拆开，看看SurVaxM究竟输给了谁、伏美替尼“卡”在哪儿、艾加莫德为什么连中期都没熬过去。

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安慰剂组为何不输疫苗组，中位总生存期只少2.5个月？

SurVaxM疫苗是美国生物技术公司MimiVax开发的一种创新型免疫疗法，此前已获FDA孤儿药和快速通道资格。

该疫苗通过刺激患者的免疫系统，使其识别并攻击高表达存活素的癌细胞，进而诱导产生存活素特异性抗体，并激活CD8+ T细胞和CD4+ T细胞介导的抗肿瘤免疫应答，以控制肿瘤的生长和复发。一般在患者接受最大程度肿瘤切除后，与放疗、替莫唑胺化疗联用，作为辅助治疗。

SURVIVE的2b期试验为随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入233例新诊断胶质母细胞瘤患者，在美国11家癌症中心开展。数据显示：SurVaxM组中位总生存期（OS）为22.8个月，只比安慰剂组20.3个月延长了2.5个月。风险比（hazard ratio）为0.75，意味着疫苗组患者的死亡风险较安慰剂组降低了25%，但这一差异未达到预设的统计学显著标准。在校正了年龄、性别、体能状态等预后因素后，p值为0.076，仍高于0.05的常规阈值。

看到这里，可能有人会疑惑：为何安慰剂组也没比疫苗组少活多久。

其实，“安慰剂组”是临床试验的标准术语，指的是接受无效对照治疗的那一组，用来排除心理效应和自然病程的干扰。但在这个试验里，它是标准治疗再加安慰剂注射（比如生理盐水或非活性佐剂），并不等于什么都不做，而疫苗组是标准治疗加SurVaxM疫苗注射。

也就是说，两组都接受了完整标准治疗（手术、放疗、化疗），区别只是有没有额外打这个疫苗。之所以叫“安慰剂组”，是因为在双盲设计中，患者和医生都不知道谁打的是真疫苗、谁打的是假疫苗，这样才能客观比较疫苗带来的额外获益。

为何两组的风险比未达到预设的统计学显著标准呢？

Roswell Park与MimiVax在新闻稿里直接给出了答案：当代标准治疗比历史参照更强，把疫苗要跨越的门槛抬高了。

SURVIVE试验设计在2020年前后，申办方写方案时，对照组预期的中位生存期是16个月。定下这个数字的依据何在？通常来自过去几年发表的、针对类似人群的回顾性研究或历史试验数据。

而对照组患者实际接受的依然是几年前的现实标准治疗（最大切除+放疗+替莫唑胺），但问题在于，历史数据永远滞后于现实技术水平的提高。因为在过去五年多的时间里，胶质母细胞瘤的治疗水平在多个环节同步升级：手术更强调最大安全切除，放疗靶区勾画更精准，化疗剂量密度管理更规范，MRI随访和复发后处理更及时，支持治疗也更到位。有些试验中心还把TTFields、更细致的MGMT分层管理都用了进来。如此一来，标准治疗对照就变得更难被超越。

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安慰剂组表现太好，意味着疫苗研发失败？

除了标准治疗本身变强，以下三个因素都有可能提高安慰剂组的生存期。

一是入组筛选偏倚。2b期试验对随机入组患者通常会有性能状态要求。能进随机试验的患者，往往是体能好、肿瘤切除较彻底、年龄相对合适。也就是说，他们本身可能就更好治。

二是双盲带来的行为效应。在双盲试验中，患者和医生都不知道谁在安慰剂组。所有患者都认为自己可能接受了疫苗治疗，因此会更积极地配合随访、更严格地执行治疗计划、更及时地报告症状。这种“心理安慰剂效应”会间接延长对照组的生存期。当然，这个效应在SurVaxM试验中具体有多大，无法量化，但它确实存在。

三是随机运气。233例患者随机分组后，两组基线特征不可能完全均衡。即使随机化做得再好，也可能出现安慰剂组恰好分到更多MGMT甲基化患者、安慰剂组恰好分到更多年轻患者、安慰剂组恰好分到更多切除更彻底的患者等，这些随机运气也有可能让对照组表现优于其真实水平。再加上样本量只有233例，统计波动本身就很大。假如再多几十例患者，或者对照组运气差一点，可能就跨过p=0.05的门槛。

历史基准过时、入组患者筛选偏倚、双盲行为效应再加上随机运气，在这些因素的共同作用下，安慰剂组的生存期从预期的16个月被推高到了20.3个月。相较之下，SurVaxM组多了2.5个月，但这一差距在统计学上未能拉开足够大的距离。

这也是为何有自媒体提炼出“安慰剂组表现太好，癌症疫苗临床Ⅱ期失败”的标题。但严格来说，这个标题只说对了一半。

事实上，该疫苗虽然未达到传统统计学显著性阈值，但仍具有临床意义。在预设的65岁及以下患者亚组中，SurVaxM组中位OS达24.2个月，安慰剂组20.2个月。HR 0.64，意味着65岁及以下患者中，疫苗组的死亡风险比安慰剂组低36%；p=0.019，这个差异在统计学上显著（低于0.05阈值）。该亚组的无进展生存期同样显著改善（p=0.018），12个月PFS率从安慰剂组的24%提升到44%。最重要的是，30个月及以上生存率是42% vs 18%，即活过30个月的患者比例翻了一倍多。安全性方面，与安慰剂相似，主要为1-2级注射部位反应和流感样症状。

此前在一项单臂2a期试验中，SurVaxM曾取得25.9个月的中位OS，这一历史数据也为亚组结果的临床意义提供了侧面参照。

所以，SurVaxM的真实处境是：全人群或许还差一口气，但年轻亚组已发出强硬信号。所以，要断SurVaxM的命运，可不是一句“脑瘤药又失败了”那么简单，也不该一句“安慰剂组太强”带过去就完事。

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亚组数据为何值得拿去与FDA讨论加速审批？

基于亚组数据，MimiVax在10月7日的新闻稿中表示，将在未来几个月与FDA会面，讨论突破性疗法认定及加速批准等快速监管路径。

问题就来了：全人群没过p=0.05，为什么还敢去谈？亚组数据为何值得被认真对待？

首先要明确的是，65岁以下亚组不是事后翻数据翻出来的，而是试验方案里就提前设计好这一组的。因为年轻患者免疫系统功能更好、对疫苗反应更强，故预期可能获益更大。而预先设计，也是为了避免“先打枪后画靶”的嫌疑。

更要看到的是，胶质母细胞瘤是肿瘤药研发里出了名的“坟场”。过去20年，几乎所有Ⅲ期试验都失败了。原因包括：血脑屏障造成药物很难进入大脑；肿瘤的异质性，让每个患者的肿瘤基因突变都不一样；免疫抑制微环境，让肿瘤会“麻痹”周围的免疫细胞；标准治疗太强，手术+放疗+替莫唑胺已能带来16-20个月的生存期。后来者想再叠出显著的OS优势，难度一年比一年高。

在这个背景下，SURVIVE的65岁及以下亚组拿出的是一组“成串”的信号：

中位OS 24.2个月 vs 20.2个月；

HR 0.64，p=0.019；

PFS同样显著，HR 0.64，p=0.018，12个月PFS率44% vs 24%；

30个月及以上存活率42% vs 18%，活过30个月的患者比例翻了一倍多。

亚组HR 0.64、全人群HR 0.75，两个数都小于1，说明疫苗在两组里都是“降死亡风险”的方向，没有出现“全人群有害、亚组假装有益”的怪象。全人群没达显著，一方面因为65岁以上患者对疫苗反应较弱，拉低了整体效应；另一方面233例的样本量本身统计功效有限，HR 0.75这种效应量在小样本里本就难跨过p=0.05。

而在65岁以下患者中，30个月存活率翻倍，成了“有合理可能预测临床获益”的有力证据，这才让MimiVax有底气去敲FDA的门。

接下来，就要看FDA能否接受基于亚组数据的加速批准。

FDA的加速批准通道，有一套明确的逻辑和法规路径。它允许用替代终点——比如ORR（客观缓解率）、PFS（无进展生存期）——来提前批准药物，而不是非要等OS（总生存期）的最终数据。因为PFS延长或肿瘤缩小，往往预示着OS可能延长，不必等到生存数据完全成熟再作决定。这也是为了给严重未满足临床需求的疾病（比如胶质母细胞瘤）尽早提供可用药物，代价是获批后必须补做确证性试验。

但SURVIVE的情况和典型加速批准不太一样。它没用替代终点，但其OS是随机对照里实打实测出来的，只是全人群未达显著、65岁以下亚组达标。于是问题就变成了FDA愿不愿接受“全人群没过、但预设亚组双显著”的随机对照结果。毕竟加速批准通常基于单臂试验或PFS/ORR这类替代终点，像SURVIVE这样用OS做主要终点、靠预设亚组信号去谈加速路径，目前没有明确的先例可循。

假如FDA同意MimiVax以65岁以下亚组数据申请加速批准，获批后仍需继续开展确证性Ⅲ期试验（通常要求全人群或特定人群），用更扎实的数据证明药物确实能延长生存期。如果后续试验失败或未能证实获益，FDA可以撤回批准。

说到底，癌症疫苗SurVaxM治疗新诊断胶质母细胞瘤的2b期临床试验未达主要终点，并非药物无效。即便亚组数据能获FDA加速批准，那也只是“有条件上市”的起点，后续证据才是关键。

采写：南都N视频记者 黄海珊