CLDN18.2阳性胃癌：从微环境重塑到靶向治疗新格局

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CLDN18.2阳性胃癌具独特微环境，多种靶向疗法展现临床潜力。

胃癌是全球范围内发病率与死亡率均位居前列的恶性肿瘤，多数患者确诊时已处于晚期，治疗选择有限。长期以来，晚期胃癌的一线治疗以化疗为基础，但临床获益有限。近年来，针对HER2、PD-L1等靶点的联合治疗策略虽已取得突破，但这些获益仍高度局限于特定生物标志物亚群（如HER2阳性、PD-L1阳性或高度微卫星不稳定），大量患者仍面临缺乏有效靶向治疗的困境。这一严峻的现实凸显了发掘新型治疗靶点、并围绕其建立有效治疗策略的迫切临床需求。

Claudin18.2（CLDN18.2）作为紧密连接蛋白家族的重要成员，在正常生理状态下特异性表达于胃黏膜上皮细胞，维持黏膜屏障的完整性。在恶性转化过程中，CLDN18.2异常暴露于肿瘤细胞表面，成为极具吸引力的治疗靶点。几项关键的III期临床试验已证实，靶向CLDN18.2的单克隆抗体联合化疗能显著改善CLDN18.2高表达晚期胃癌患者的生存预后，确立了该靶点的临床转化价值[1,2]。然而，CLDN18.2阳性胃癌并非单一的分子实体，其独特的肿瘤微环境特征、与现有生物标志物的关系以及对不同治疗策略的响应差异，构成了当前精准治疗探索中的核心科学问题。

基于此，本综述系统整合了CLDN18.2阳性胃癌在分子生物学、微环境重塑、检测方法及新兴治疗策略（包括单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物偶联物、CAR-T细胞疗法及mRNA药物）等领域的研究进展[3]，旨在阐明该亚型胃癌的生物学本质与临床意义，为优化未来的精准治疗路径提供整合性框架。

研究结果

CLDN18.2的生物学基础、预后意义与检测方法

CLDN18.2是CLDN18基因的剪接变异体，其表达谱具有高度的组织特异性，主要局限于胃黏膜分化上皮细胞。在胃癌发生发展过程中，CLDN18.2的表达模式发生显著改变，其在肿瘤细胞膜上呈现持续且广泛的过表达。值得注意的是，免疫组织化学研究显示，CLDN18.2在肿瘤表面的表达强度往往高于浸润前沿CLDN18.2是CLDN18基因的剪接变异体，其表达谱具有高度的组织特异性，主要局限于胃黏膜分化上皮细胞。在胃癌发生发展过程中，CLDN18.2的表达模式发生显著改变，其在肿瘤细胞膜上呈现持续且广泛的过表达。值得注意的是，免疫组织化学研究显示，CLDN18.2在肿瘤表面的表达强度往往高于浸润前沿[4]，提示其可能作为潜在治疗靶点。关于，提示其可能作为潜在治疗靶点。关于CLDN18.2表达的预后价值，现有回顾性研究结论尚存争议[5-8]。部分大样本队列研究显示，CLDN18.2阳性与更差的总体生存、更晚的TNM分期、更高的腹膜转移风险及弥漫型组织学类型显著相关[5-8]。值得一提的是，目前不同类型CLDN18.2靶向药物的入组标准存在明显差异，例如，单抗主要依赖ADCC、CDC等效应，通常需要相对较高的抗原表达水平；CAR-T通过T细胞介导直接杀伤，对抗原表达比例的要求有所不同；而ADC通过靶向内化递送细胞毒载荷，其靶点表达要求可能更加灵活。这种不一致性可能源于检测方法（抗体克隆、判读阈值、评分系统）、研究人群（种族、分期、治疗史）及肿瘤异质性的差异。目前，免疫组织化学仍是检测CLDN18.2的标准方法，推荐使用靶向其胞外结构域的特异性抗体。为提升判读的客观性与效率，基于深度学习与视觉转换器的人工智能辅助分析系统已开始应用于临床研究。此外，免疫PET/CT等无创、可全身动态评估CLDN18.2表达的技术也展现出重要的临床转化潜力，有助于克服肿瘤异质性带来的检测偏倚。

CLDN18.2阳性胃癌的微环境特征

CLDN18.2阳性胃癌呈现出独特且动态变化的肿瘤微环境，其特征显著区别于CLDN18.2阴性肿瘤。在免疫细胞组分方面，多项研究一致观察到CD4⁺T细胞与CD8⁺T细胞浸润增加，且这些CD8⁺T细胞常呈现非耗竭表型（PD-1⁻、LAG-3⁻、TIM-3⁻），为CAR-T等细胞免疫治疗提供了有利的微环境基础。同时，肿瘤相关巨噬细胞，尤其是M2型极化巨噬细胞，以及中性粒细胞的浸润也普遍增加。调节性T细胞的作用则较为复杂，不同研究报道其在CLDN18.2阳性微环境中的丰度存在差异，但其功能上可能通过空间上邻近自然杀伤细胞而抑制抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用。在基质组分中，癌相关成纤维细胞扮演了核心角色。CLDN18.2的表达水平与成纤维细胞活化蛋白、α-平滑肌肌动蛋白等癌相关成纤维细胞标志物呈显著正相关。CLDN18.2蛋白可直接介导肿瘤细胞与癌相关成纤维细胞的黏附与聚集，并激活TGF-β信号通路，从而促进上皮-间充质转化、肿瘤转移及免疫抑制微环境的形成。在信号通路层面，CLDN18.2阳性肿瘤中，PI3K/AKT/mTOR、CXCR4-CXCL12及CCL5-CCR5等多条通路被异常激活，共同促进肿瘤生存、免疫逃逸及治疗抵抗。尤为关键的是，大量证据表明CLDN18.2的表达状态与HER2及PD-L1状态无显著相关性，重叠阳性率低（如HER2仅为12%左右）。总体而言，这一“独立性”特征使CLDN18.2成为填补现有靶向治疗空白的理想候选，特别是为HER2阴性或PD-L1低表达的患者提供了全新的治疗选择。

靶向CLDN18.2的治疗策略全景

基于上述生物学与微环境特征，围绕CLDN18.2已发展出多种治疗策略，形成了层次分明、路径多元的研发管线。单克隆抗体是目前临床证据最为成熟的治疗类别。该类抗体主要通过介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用和补体依赖的细胞毒性作用发挥抗肿瘤效应。全球III期研究已证实，在CLDN18.2高表达的HER2阴性晚期胃癌患者中，抗CLDN18.2单克隆抗体联合化疗可显著延长无进展生存期和总生存期[1]。然而，其疗效与CLDN18.2表达水平密切相关，且胃肠道毒性（恶心、呕吐）是限制临床应用的主要不良事件。新一代抗CLDN18.2抗体通过增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用活性，在临床研究中显示出对中低表达肿瘤的疗效，并能上调PD-L1表达，为联合免疫治疗提供了理论依据[9-11]。

双特异性抗体旨在通过同时靶向肿瘤细胞和免疫效应细胞增强抗肿瘤免疫。例如，靶向CLDN18.2与4-1BB的双特性抗体可在肿瘤微环境中条件性激活T细胞；靶向CLDN18.2与CD3的双特性抗体可重定向T细胞杀伤肿瘤；这些药物多处于早期临床阶段，但其创新的作用机制为克服耐药和扩大获益人群带来了希望。 与靶向CLDN18.2的单抗相比，抗体药物偶联物（ADC）的作用机制、对低表达人群的适用性以及安全性谱均有明显不同。单抗主要通过ADCC和CDC间接激活免疫系统来杀伤肿瘤细胞。这种机制需要肿瘤细胞表面有足够高密度的CLDN18.2抗原，才能有效招募和活化NK细胞等免疫效应细胞。因此，单抗在CLDN18.2高表达（通常要求≥75%肿瘤细胞中-强染色）的患者中疗效确切，但对中低表达人群获益有限。ADC则采用“结合‑内化‑释放毒素”的直接杀伤模式。其抗体部分与CLDN18.2结合后，整个复合物被肿瘤细胞内吞，在胞内释放高毒性载荷，直接诱导凋亡。这一过程不依赖免疫细胞，且许多ADC的载荷具有膜通透性，能产生“旁观者效应”——毒素从阳性细胞扩散至周围低表达或不表达CLDN18.2的肿瘤细胞，从而有效克服抗原表达异质性。因此，ADC理论上可在CLDN18.2中低表达的患者中依然发挥抗肿瘤作用，临床应用范围更广。在安全性方面，两类药物呈现出不同的毒性特征。CLDN18.2单抗由于靶点在正常胃黏膜中亦有表达，其常见剂量限制性毒性主要表现为恶心、呕吐等胃肠道反应；而ADC的不良反应则与其细胞毒载荷相关，常见剂量限制性毒性包括中性粒细胞减少、贫血等血液学毒性，以及部分载荷相关的特殊不良事件。总体而言，两者安全性谱的差异，本质上来源于其截然不同的药物作用机制。

CAR-T细胞疗法在CLDN18.2阳性实体瘤中取得了突破性进展。关键临床研究显示[12]，在既往多线治疗失败的晚期胃癌患者中，CT041相比医生选择的治疗组，提高了客观缓解率和疾病控制率，并延长了无进展生存期和总生存期。然而，CAR-T在实体瘤中仍面临持久性有限、肿瘤微环境抑制、细胞因子释放综合征及“靶向非肿瘤”毒性等挑战。此外，mRNA-LNP技术作为一种全新治疗模式，通过体内编码抗CLDN18.2抗体，为反复给药提供了新思路，但其递送效率、稳定性及个体化药效差异仍需系统研究。

总结

CLDN18.2已从一个潜在的分子标志物，发展为胃癌精准治疗领域最具临床转化价值的靶点之一。围绕其构建的靶向治疗体系，从已进入临床实践的单克隆抗体，到充满潜力的双特异性抗体、抗体药物偶联物、CAR-T及mRNA疗法，正深刻改变着特定亚型胃癌患者的治疗格局。其独立于HER2和PD-L1的表达特性，以及其与EBV感染的显著关联，为进一步细分优势人群提供了新视角，尤其为当前靶向治疗“盲区”的患者提供了关键的干预机会。

然而，该领域仍面临诸多核心挑战。首先，缺乏国际统一的CLDN18.2检测与判读标准，直接影响了患者筛选的精准性及临床试验数据的可比性。其次，在不同治疗策略（单抗、ADC、CAR-T）之间如何进行序贯或联合优化，尚缺乏比较性证据。再者，尽管抗CLDN18.2单克隆抗体药物已取得成功，但胃肠道毒性及部分患者的原发/继发耐药机制有待阐明。

未来研究应聚焦于：1）建立标准化、可重复的检测体系，并整合人工智能与空间组学技术以实现动态、多维度的表达评估。值得一提的是，在今年的CSCO指南中亦鼓励有条件的单位对CLDN18.2的染色强度（1+/2+/3+）及阳性细胞比例分别进行详细报告[13]。这一精细化分层报告不仅可匹配单抗、ADC等不同机制药物的差异化需求，亦能为预判胃肠道或血液学毒性提供参考，从而在筛选、选药与安全性管理上协同提升精准决策水平；2）深入探索CLDN18.2阳性微环境中免疫-基质-肿瘤细胞间的互作网络，解析耐药机制；3）基于“独立标志物”特性，合理设计联合治疗策略（如联合免疫检查点抑制剂、化疗或靶向KRAS通路的小分子药物）；4）发展无创动态监测技术，实现治疗全程的精准调控。通过上述研究方向的协同推进，这些新兴的综合治疗模式将有望大幅提高 CLDN18.2 靶向干预的精准性、疗效和安全性。

参考文献：

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[13] 中国临床肿瘤学会（CSCO）. CSCO胃癌诊疗指南（2026年版）. 北京：人民卫生出版社，2026.

审批编号：CN-194122 有效期至：2027-10-11

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