Nat Biomed Eng | 可解释AI从空间转录组中破译细胞募集的“组织邮编”

多细胞生命的一个基本问题是：细胞如何在复杂组织中找到自己的位置？这可以被看作一个“邮政编码问题” - 免疫细胞、基质细胞或其他功能细胞并不是随机分布在组织里，而是受到局部微环境中分子信号、空间距离和组织结构的共同调控。过去几十年中，研究者通常一次研究一种细胞类型、一个信号通路或一组候选分子；然而，在完整组织尺度上，我们仍缺少一种无偏、系统性的方法来提出“是什么信号把细胞招募到这里”的假设。近年来，空间转录组技术能够在原位同时记录大量细胞的位置和基因表达，为直接从真实组织中解析这一“组织邮编”带来了可能。但现有计算工具大多只能描述细胞“在哪里”，却难以解释它们“为什么会在那里”。

2026年10月13日，美国得克萨斯州多个研究机构的合作团队在Nature Biomedical Engineering发表了题为Interpretable AI Model Reveals Spatial Codes of Cell Recruitment in Tissues的研究，系统性的解决这个问题。研究团队开发了SPACER（Spatial Analysis of Cellular Engagement and Recruitment），一种完全可解释的多实例学习神经网络。SPACER 将组织中的局部微环境看作一个个“bag”：周围的组织驻留细胞提供基因表达和空间距离信息，而中心是否存在目标“接触细胞”则作为模型学习的标签。与黑箱模型不同，SPACER 能输出基因水平的 SPACER score，用来量化某个基因对细胞募集的促进或排斥作用。研究将 SPACER 应用于 37 个空间转录组数据集，覆盖多种人类肿瘤以及小鼠心肌炎模型，并在多个任务中较已有方法提升了 4-21 倍的生物学信号恢复能力。

Figure 1. SPACER：从空间转录组中解析细胞募集规则的可解释 AI 框架

在肿瘤微环境中，S›PACER 首先揭示了 T 细胞募集的正向“空间密码”：局部抗原呈递相关基因，尤其是 HLA/MHC-I 相关基因和已知肿瘤抗原，在促进 T 细胞空间分布中占据重要地位。研究进一步利用 IEDB、SysteMHC 数据库以及 40 例胸膜间皮瘤患者的免疫肽组学数据进行验证，发现 SPACER 预测的高分基因更倾向于编码可被 HLA 呈递的免疫原性肽段。这说明抗原呈递不仅影响 T 细胞识别，也可能直接塑造 T 细胞在肿瘤组织中的空间进入和停留。

更具转化意义的是，SPACER 同时识别出一类阻碍 T 细胞浸润的负向因子：肿瘤细胞表达的 mucin 及其他胞外基质相关分子。其中 MUC5B 等 mucin 基因在 T 细胞排斥信号中排名靠前，提示肿瘤可能通过分泌性、凝胶样或结构性屏障阻断免疫细胞进入。研究者在进一步分析多个接受免疫检查点抑制剂治疗的患者队列后发现，高 mucin 表达与更差的无进展生存、治疗无应答以及泛癌种较差预后相关。

此外，SPACER 还可从预测偏差中解析 T 细胞自身状态：在“本应浸润”区域出现的 T 细胞更富集抗肿瘤反应相关特征，而出现在“本不应浸润”区域的 T 细胞则更具迁移和T细胞干性特征；这一发现进一步通过空间 TCR 数据得到验证。将 SPACER 应用于小鼠心肌炎模型后，研究还发现 MHC-II-CD4⁺ T 细胞可能在重度心肌炎中发挥重要作用。

总体而言，SPACER将空间转录组从“组织地图”推进为可解释的“细胞募集规则图谱”，为个体化免疫治疗靶点发现、炎症疾病机制解析以及未来组织工程研究提供了新的计算入口。

该研究中，得克萨斯大学西南医学中心博士研究生姚佳，和贝勒医学院Ji Seon Shim博士为本文共同第一作者。王凌华博士（得克萨斯大学MD安德森癌症研究中心）, Hao Zhu博士（得克萨斯大学西南医学中心）, Hyun-Sung Lee博士（贝勒医学院）, 和王涛博士（得克萨斯大学MD安德森癌症研究中心）为文章共同通讯作者。

王涛博士长期专注于计算免疫学和交叉学科研究，现计划招收生物信息（bioinformatics/computational biology/clinical informatics），计算机科学（computer science/machine learning/AI)，生物医学及化学（biology/medicine/chemistry)和统计学（statistics/biostatistics)专业的博士生博士后多名。王涛博士实验室主页:https://www.mdanderson.org/research/departments-labs-institutes/labs/tao-wang-laboratory.html。欢迎感兴趣的青年才俊加入！

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