Nature | tRNA通过调控蛋白质翻译影响前列腺癌谱系可塑性与治疗耐药

撰文 | 阿童木

前列腺癌的发生和进展通常依赖雄激素受体 (AR) 信号，因此针对AR通路的治疗是晚期前列腺癌的重要治疗策略。然而，部分肿瘤在治疗过程中会逐渐获得耐药性，发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。其中，一部分肿瘤可通过谱系可塑性 (lineage plasticity) 逐渐失去对AR信号的依赖，转变为具有神经内分泌等特征的细胞状态，从而逃避AR靶向治疗。神经内分泌前列腺癌 (NEPC) 是其中一种侵袭性较强、治疗选择有限的类型【1】。

此前研究发现，TP53、RB1等抑癌基因功能缺失，以及转录因子和染色质重塑机制异常，均可参与前列腺癌的谱系转换（详见BioArt报道：；；）。然而，现有研究主要集中于基因组、转录和表观遗传调控层面，蛋白质翻译是否也能够主动调控癌细胞的谱系身份及治疗依赖性，仍有待进一步研究。

转运RNA (tRNA) 是蛋白质翻译过程中的关键分子，负责识别mRNA上的密码子并递送相应氨基酸。近年来研究发现，不同细胞具有不同的tRNA表达组成，特定tRNA的丰度变化可以选择性影响部分mRNA的翻译效率，进而参与细胞分化和肿瘤进展等过程。这提示tRNA可能不仅承担基础的密码子解码功能，还参与细胞状态调控【2】。

近日，Fred Hutchinson Cancer Center的Andrew C. Hsieh团队与芝加哥大学Tao Pan团队等合作，在Nature发表题为tRNA dosage regulates lineage dependency and resistance in prostate cancer 的研究论文。研究发现，特定tRNA分子tRNA1Arg (UCU)通过调控SWI/SNF染色质重塑复合物组分SMARCC2的翻译，维持前列腺癌细胞对AR信号的依赖；其表达下降促进谱系可塑性和治疗耐药，而恢复表达则能够增强实验模型对AR通路抑制剂的敏感性。

作者首先利用多重小RNA测序（MSR-seq），分析了前列腺癌细胞由AR依赖性状态向谱系可塑性状态转换过程中tRNA的表达变化。结果发现，在检测的49类tRNA 同工受体 (isoacceptor) 中，只有tRNAArg(UCU)表现出一致的显著下调。进一步分析表明，在具有相同反密码子的5种tRNA同解码异构体 (isodecoder) 中，tRNA1Arg(UCU)表达量最高，也是谱系转换过程中唯一明显下降的成员。

研究人员随后在不同前列腺癌细胞模型、异种移植模型及患者组织中验证了这一现象。在包含56例患者的前列腺癌组织队列中，具有神经内分泌特征的肿瘤通常表现出较低的tRNA1Arg(UCU)表达，其表达水平与AR通路活性呈正相关，与神经内分泌标志基因ELAVL4的表达呈负相关。这些结果提示，tRNA1Arg(UCU)的表达与前列腺癌谱系状态密切相关。

为了确定这种变化是否具有功能意义，研究人员在LNCaP和C4-2B前列腺癌细胞中利用诱导型shRNA特异性敲低tRNA1Arg(UCU)，发现AR信号通路相关基因表达下降，而部分神经元相关基因表达上升。同时，细胞对AR信号的依赖减弱，对AR通路抑制剂的敏感性降低。而敲低另外两种精氨酸tRNA，即tRNA2Arg(CCG)和tRNA3Arg(UCG)，并未引起类似的AR通路变化，提示这一作用具有tRNA特异性。相反，在已经发生谱系可塑性变化的前列腺癌细胞中恢复tRNA1Arg(UCU)表达，可以重新提高多个AR靶基因的表达，并降低部分神经内分泌标志基因水平。这些细胞对AR通路抑制剂的敏感性也随之增强。在长期雄激素缺乏条件下培养、已经获得治疗抵抗的LNCaP-abl细胞中，研究人员观察到了类似结果。此外，在TRAMP小鼠模型中，过表达tRNA1Arg(UCU)降低了去势后前列腺上皮内瘤变阳性腺体的比例。这些实验支持tRNA1Arg(UCU)对前列腺癌谱系依赖性具有功能性调控作用。

接下来，研究人员探究tRNA1Arg(UCU)为何在谱系转换过程中选择性下降。通过分析转录调控因子的结合信息，并结合基因敲低和CUT&RUN实验，研究人员发现，TARDBP和ZSCAN29是调控tRNA1Arg(UCU)表达的重要上游因子。在谱系可塑性细胞中，这两个因子在编码tRNA1Arg(UCU)的TRR-TCT1-1基因位点的结合减少，同时该位点的H3K4me3水平及RNA聚合酶III占据下降。敲低TARDBP或ZSCAN29也能够降低该位点的RNA聚合酶III占据及tRNA1Arg(UCU)表达，表明特定DNA结合蛋白能够选择性调控单个tRNA基因位点的转录。

作者继续探究了tRNA1Arg(UCU)如何影响癌细胞谱系状态。由于该tRNA参与识别编码精氨酸的AGA密码子，作者推测，其表达变化可能影响富含AGA密码子的mRNA翻译。通过AGA密码子特异性翻译报告系统和多核糖体RNA测序（polysome RNA-seq）发现，谱系可塑性细胞中的AGA相关翻译效率下降，而恢复tRNA1Arg(UCU)表达可以改善这一过程。进一步筛选发现，SWI/SNF染色质重塑复合物的多个组分受到影响，其中SMARCC2表现出明显的蛋白表达变化。随着tRNA1Arg(UCU)水平下降，SMARCC2蛋白减少，但其mRNA水平没有相应变化；恢复tRNA1Arg(UCU)表达则能够提高SMARCC2蛋白水平，提示这一调控主要发生在翻译层面。

为了验证密码子依赖性，研究人员将SMARCC2编码序列中的AGA密码子替换为同样编码精氨酸的CGC密码子。结果发现，携带原始AGA密码子的SMARCC2蛋白表达随细胞谱系状态发生变化，而替换为CGC密码子后，其表达不再受到明显影响，进一步证明了SMARCC2翻译对AGA密码子及tRNA1Arg(UCU)的依赖。此外，在恢复tRNA1Arg(UCU)表达的细胞中进一步敲低SMARCC2，可以削弱恢复的AR通路活性及药物敏感性。因此，tRNA1Arg(UCU)通过AGA密码子调控SMARCC2翻译，进而影响AR谱系依赖性。

最后，研究人员分析了tRNA1Arg(UCU)表达与前列腺癌临床进展的关系。结果显示，较低的 tRNA1Arg(UCU)表达与更早发生骨转移及较短的生存期相关。在小鼠转移实验中，敲低tRNA1Arg(UCU)明显增加了前列腺癌细胞形成的转移负荷，进一步提示tRNA1Arg(UCU)表达变化不仅与AR依赖性和治疗应答有关，还可能参与肿瘤的转移进展。

总体而言，本研究揭示了特定tRNA通过调控密码子依赖性翻译，影响染色质重塑蛋白表达及前列腺癌谱系可塑性的机制。与以往主要关注转录因子和表观遗传调控的研究不同，这项工作将癌细胞谱系身份的调控进一步延伸至tRNA表达和蛋白质翻译层面，并建立了tRNA1Arg(UCU)–SMARCC2调控轴与AR依赖性及治疗耐药之间的功能联系。不过，特定tRNA如何产生不同于其他同解码异构体的调控作用，以及恢复其表达能否在临床上改善治疗反应，仍有待进一步研究。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-11153-8

制版人： 十一

参考文献

1. Quintanal-Villalonga, A. et al. Lineage plasticity in cancer: a shared pathway of therapeutic resistance.Nat. Rev. Clin. Oncol.17, 360–371 (2020).

2. Schimmel, P. The emerging complexity of the tRNA world: mammalian tRNAs beyond protein synthesis.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.19, 45–58 (2018).

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