上海
结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一。尽管靶向治疗和免疫治疗取得了长足进步，但转移和耐药仍然是CRC治疗中最大的挑战。据统计，40%-50%的CRC患者在确诊时已存在转移或最终发生复发，而一旦发生远处转移，患者的五年生存率不足10%。因此，揭示CRC恶性进展的关键分子事件，寻找新的治疗靶点，具有重要的临床意义。
间隙连接蛋白Cx26（由GJB2基因编码）传统上被认为是肿瘤抑制因子，因为它能形成细胞间的通道，维持组织稳态。然而，越来越多的证据显示，在多种恶性肿瘤中，Cx26的高表达反而与转移和不良预后相关。这种“双面性”背后的机制，一直是个未解之谜。
近日，南京大学徐强课题组（第一作者为王杰、陈璐和秦佳博士）在Advanced Science上发表题为Mitochondrial Localization of Cx26 Promotes Colorectal Cancer Malignancy and Exposes a Fatal Vulnerability to Drug Targeting的研究论文。该研究揭示：Cx26在恶性肿瘤细胞中改变了分布位置——更多定位到了线粒体，从而从一个“抑制者”变成了“驱动者”。
研究人员利用一对来自同一患者的CRC细胞系——SW480（原位）和SW620（淋巴结转移）——进行比较。他们发现，高恶性的SW620细胞虽然表达更高的Cx26，但其间隙连接功能反而更弱。进一步通过亚细胞分离和免疫荧光证实，Cx26在SW620中大量转移到了线粒体。在临床组织芯片中，转移灶中Cx26与线粒体标志物TOM20的共定位显著高于原发灶。在B16F10高转移黑色素瘤细胞中，也观察到同样的现象。
那么，是谁在指挥这一胞内重定位？通过Co-IP结合质谱，研究团队鉴定出PIMT（蛋白L-异天冬氨酰/D-天冬氨酰O-甲基转移酶）是Cx26的互作蛋白。PIMT在SW620中高表达，且与Cx26的互作更强。敲低PIMT后，Cx26从细胞质回到细胞膜，间隙连接功能恢复，线粒体定位显著减少。机制上，PIMT在Cx26的N176位点进行甲基化修饰，抑制其泛素化降解，从而增强Cx26的蛋白稳定性和线粒体定位。
Cx26在线粒体上的功能是什么？研究发现，它通过IP3R和VDAC1介导内质网-线粒体接触，增强线粒体钙摄取，进而驱动上皮-间质转化（EMT） 和转移。在动物实验中，敲低Cx26显著抑制皮下成瘤和肺转移，而过表达Cx26则促进成瘤和转移。N176A突变体则失去了这些功能。
最令人兴奋的发现来自药物筛选。通过GDSC数据库分析，研究团队发现GJB2高表达与硼替佐米（BTZ）的敏感性正相关，而与其他化疗药耐药相关。BTZ是一种26S蛋白酶体抑制剂，临床上用于多发性骨髓瘤。但这项研究发现，BTZ对高恶性CRC的杀伤机制不是蛋白酶体抑制，而是直接结合PIMT（SPR检测到直接结合），增强PIMT酶活，进一步放大线粒体Cx26的效应，导致钙超载、ROS爆发、ERK持续激活，最终诱导致死性自噬和凋亡。敲低PIMT或Cx26均显著降低BTZ的敏感性。N176A突变体也不能响应BTZ。
这项研究阐明了Cx26线粒体转位的机制及其在CRC恶性进展中的关键作用，揭示了PIMT-Cx26-钙-ROS-ERK轴作为转移性CRC治疗新靶点的潜力。更重要的是，它发现BTZ可以通过靶向PIMT，选择性地杀伤 高恶性转移性CRC细胞，为那些对常规化疗耐药的晚期CRC患者提供了“老药新用”的新策略。该研究不仅为理解CRC恶性进展提供了新的视角，也为临床治疗高恶性转移性CRC提供了新的候选药物和患者分层标志物。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.78117
制版人：十一
学术合作组织
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