浙江
铁死亡是一种由脂质过氧化驱动并依赖铁离子的细胞死亡方式，在肿瘤治疗研究中受到持续关注，而可用于体内有效诱导铁死亡的小分子工具仍较缺乏。近日，西湖大学邹贻龙和杨丹团队完成了题为《Mitochondria-targeted tetraoxanes initiate lipid peroxidation to drive ferroptosis and tumor suppression》的研究，他们设计并合成了含1,2,4,5-四氧杂环己烷和线粒体靶向基团的WMK-1与WMK-2，这类代谢性脂质过氧化引发剂能够直接启动膜脂质过氧化，并在多种癌细胞和动物肿瘤模型中产生抑瘤效果。
研究团队把四氧杂环己烷作为可被Fe2+激活的自由基发生基团，又将季铵盐或三苯基膦基团连接到分子上，使WMK-1和WMK-2优先富集在线粒体，他们在构效关系分析中比较了多种连接臂和疏水基团，最终得到活性较高的候选化合物。WMK-1进入细胞后主要定位在线粒体，Fe2+存在时产生碳中心自由基，进而氧化心磷脂和线粒体膜中的多不饱和脂肪酸，脂质过氧化信号从线粒体向外扩展，细胞呼吸和氧化磷酸化随之受损。研究团队还观察到WMK-1可导致线粒体肿胀和嵴断裂，膜完整性下降后细胞死亡，Lip-1能够逆转这一过程，MitoTEMPO和MitoQ也有明显保护作用，非靶向DecylQ保护效果较弱。
在机制层面，WMK-1诱导的细胞死亡与经典GPX4抑制剂引发的铁死亡存在差别，它不需要以GPX4活性受抑为前提，对ACSL4扰动和长链多不饱和脂肪酸补充的敏感性也较低，视黄醇不能提供有效保护。研究团队发现WMK-1毒性依赖不稳定Fe2+，DMT1/SLC11A2参与铁转运，敲低SLC11A2或使用DMT1阻断剂可降低细胞敏感性，饮食补铁会增强其体内抑瘤效果。α-硫辛酸能够选择性抑制WMK-1引起的死亡，脂质组和代谢组还显示酰基肉碱积累、多不饱和磷脂减少以及溶血磷脂增加，这些变化与线粒体膜脂质过氧化和代谢重编程一致。
体内实验中，WMK-1和WMK-2经腹腔给药后表现出良好的生物利用度，在MDA-MB-231、SU-DHL-6、A2780、HCT 116、MC-38和B16-F10等模型中抑制肿瘤生长，卵巢癌PDX模型的中位生存期由2.9个月延长到6.0个月。研究团队还发现，WMK-1处理后的肿瘤中4-HNE和超氧化PRDX3水平升高，维生素E或Lip-1共处理能够减弱药效，高铁饮食则增强药效。WMK-1与PD-1抗体联合使用时，B16-F10肿瘤抑制率超过70%，肿瘤微环境中DKK1和IL-1α等细胞因子释放增加，并且WMK-1在有效剂量下未引起明显体重下降和严重器官毒性，脑暴露和外周神经病变评估也显示较宽的安全窗口。
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