崔久嵬＆张红梅＆朱慧＆王玉栋教授：从长期生存到“临床治愈”，ALK阳性NSCLC全程管理新进展

*仅供医学专业人士阅读参考

从长PFS到可评估的“临床治愈”，从“好药先用”到个体化动态监测，ALK阳性晚期NSCLC正加速迈向慢病化诊疗新阶段。

泉城九月，天高云淡。第 29届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会以“守正规范、数智创新”为主题，汇聚全国肿瘤学界顶尖专家。在ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）领域，第三代ALK-TKI洛拉替尼的循证证据仍在持续拓展。CROWN研究7年随访数据不断刷新晚期实体瘤单药靶向治疗的最长 无进展生存期（PFS）纪录，并在颅内保护方面展现出持续而稳定的长期获益；在此基础上，2026年世界肺癌大会（WCLC）进一步公布了洛拉替尼在真实世界研究、长期安全性、进展后治疗以及ctDNA与AI影像预测模型等方面的多项前沿分析，将证据链条从疗效延伸至全程管理。

值此盛会之际，医学界肿瘤频道特邀吉林大学第一医院崔久嵬教授、空军军医大学西京医院张红梅教授、山东第一医科大学附属肿瘤医院朱慧教授、河北医科大学第四医院王玉栋教授，围绕ALK阳性NSCLC长期治疗格局与全程管理的新进展、新理念展开深度探讨。

七年无进展，定义被改写：从“延长生存”到可量化、可评估的“临床治愈”

“临床治愈”正在成为ALK阳性晚期NSCLC领域被反复讨论的关键词，但其内涵已发生根本变化。王玉栋教授回顾，这一概念最早用于外科手术患者，无病生存期（DFS）超过5年即被定义为“临床治愈”，而晚期患者无法像手术患者一样实现无瘤生存。今年WCLC公布的周彩存教授团队全国性“临床治愈”认知调查，则让晚期患者也有了“临床治愈”的概念：ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗后≥5年无进展生存，可视为“临床治愈”。这意味着，ALK阳性NSCLC的长期管理目标，正在从“延长生存”向追求“临床治愈”转变。

崔久嵬教授进一步阐释了这一概念的内涵。她介绍，该调查基于现有证据、医患调研与专家共识提出：在部分选定患者中，晚期ALK阳性NSCLC的“临床治愈”不仅指持续至少5年无进展的疾病控制，还包括社会功能恢复、重返工作和正常生活、重新获得自我价值感。调查同时显示，持续疾病控制尤其是PFS超过5年，被视为实现“临床治愈”的关键里程碑；使用最有效的治疗、预防新发脑转移以及实施全面的长期疾病管理，是与“临床治愈”密切相关的核心临床原则。

从定义走向现实，CROWN研究7年随访提供了循证支撑。崔久嵬教授介绍，洛拉替尼组中位PFS仍未达到，7年PFS率为55%，而克唑替尼组仅为3%；24个月内未发生PFS事件的患者，7年无进展率高达79%。张红梅教授补充，疾病进展或死亡风险较克唑替尼降低81%。颅内保护方面，CROWN研究7年随访显示，ITT人群7年无颅内进展率达92%，基线伴脑转移患者为83%，无脑转移患者达96%，16个月后未再出现新的颅内进展事件[1]。这提示洛拉替尼兼具控制脑转移和预防新发脑转移的能力，全身疾病控制与颅内保护应在一线决策中同步考量。

图1 CROWN研究7年随访意向性治疗（ITT）人群PFS Kaplan-Meier曲线

数据之外，长期生存正在改变患者的人生轨迹。王玉栋教授提到，ALK阳性NSCLC常见于年轻患者，随着慢病化推进，生存10年甚至更长的患者越来越常见，今年WCLC颁奖台上，卢铀教授携一名5岁小男孩共同登台领奖，这个小男孩的母亲是一位ALK阳性NSCLC患者，她在洛拉替尼治疗期间成功分娩，生下了这个健康的孩子。这个案例也给患者带来了希望。从调查理念到随访数据，再到患者真实人生，“临床治愈”在ALK阳性晚期NSCLC中已不再是理论愿景，而是具备了可量化、可评估的循证基础，正在成为可逐步接近的临床目标。

好药先用：一线选择决定全病程走向

在ALK阳性NSCLC全程管理中，一线治疗的选择直接决定患者的耐药路径与全病程走向。崔久嵬教授从耐药机制层面指出，传统序贯治疗模式下，患者先接受一代或二代ALK-TKI，进展后再换三代TKI，但肿瘤细胞在持续药物选择压力下会逐步累积ALK激酶域二次突变，约30%的患者最终出现复合突变，后续治疗敏感性明显降低[2]；真实世界数据显示，约44%的患者在一线使用二代ALK-TKI后因疾病进展失去后续治疗机会[3]。与这一模式不同，洛拉替尼的耐药机制主要源于旁路信号激活，涉及RTK/RAS/MAPK通路、HDAC6通路等，并非单一主导通路，抗ALK突变治疗谱更广；CROWN研究7年随访ctDNA分析显示，洛拉替尼一线治疗后未检测到新的ALK靶内耐药突变[1]。这种耐药特征上的差异，最终也体现在序贯治疗的累积PFS上：一线洛拉替尼的“3+X”模式累积PFS可达12.3年，而二代TKI起始、后续序贯洛拉替尼的“2+3”模式仅为7.4年，相差近5年[4]。

图2 洛拉替尼治疗结束时ctDNA潜在耐药机制图谱——未检出新发ALK耐药突变

真实世界数据同样验证了这一趋势。王玉栋教授介绍，今年WCLC上吴一龙教授团队带来的CTONG2203研究，将CROWN研究与真实世界版CROWN进行对比。结果显示，无论是CROWN研究还是真实世界CROWN，均保持93%左右的缓解率，而真实世界中由医生自由选择的TKI的客观缓解率（ORR）仅为76.2%[5]。王玉栋教授表示，ALK作为“钻石靶点”，其TKI之路已走过15年，耐药虽不可避免，但医学发展不断以新药物、新治疗方式解决耐药，“好药先用已经成为了共识”。

一线选择的影响不止于首次进展。崔久嵬教授与张红梅教授均强调，一线洛拉替尼组中位PFS2仍未达到，而克唑替尼组为34.7个月，HR为0.43；洛拉替尼组停止治疗患者比例更低（56% vs 97%），进展后继续治疗比例更高（56% vs 37%），首次后续全身抗癌治疗客观缓解率也更优（26.2% vs 19.8%）[6]。张红梅教授指出，PFS2所反映的不仅是对后续治疗的效果，更体现了一线治疗对后续疾病轨迹的持续影响，因此评价一线ALK-TKI应同时考察首次进展、后续治疗空间及整体病程控制。

图3一线洛拉替尼与克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC的PFS2 Kaplan-Meier曲线

落到临床路径上，王玉栋教授提出，对于一线洛拉替尼治疗进展后的患者，可依据进展模式（寡进展或广泛进展）、二次活检分子检测结果及既往治疗史进行个体化考量，决定继续应用TKI、加用局部治疗或换用后续系统治疗。正如张红梅教授所言，CROWN长期随访与WCLC新增数据共同表明，洛拉替尼一线治疗已形成涵盖全身控制、颅内保护、安全性管理和进展后获益延续的证据链，一线决策应以长期疾病管理和全程获益最大化为重要目标。

安全为基：长期安全性管理与脑转移局部治疗策略

随着ALK阳性NSCLC进入长期生存阶段，安全性管理的核心已从单纯降低不良事件发生率，转向通过早期识别和规范干预维持治疗连续性。朱慧教授指出，CROWN长期安全性分析显示，洛拉替尼相关不良事件及由此导致的治疗调整主要集中在治疗前24个月，此后累积发生率逐渐趋于稳定；随访至7年，3/4级不良事件发生率较5年分析并未进一步增加，也未发现新的安全性信号。更重要的是，不同维持剂量水平之间，以及治疗早期是否减量，均未观察到PFS或颅内进展时间的明显差异[1]。张红梅教授也强调，长期用药患者的管理重点应前移至治疗早期，通过规范监测、及时对症和科学剂量调整维持治疗连续性。

血脂异常是洛拉替尼常见不良反应之一。朱慧教授介绍，今年WCLC公布的真实世界研究显示，血脂变化在治疗后2~12周即可出现，进一步强化了“早识别、早干预”的管理思路[7]。治疗前应完成基础血脂和心血管风险评估，治疗早期密切监测，以便在血脂明显升高前及时启动干预。多数患者可通过生活方式干预、规范使用他汀及必要时联合其他降脂药物获得控制；对于高强度他汀治疗后仍控制不足或他汀不耐受的患者，PCSK9抑制剂可进一步改善总胆固醇和LDL-C水平。朱慧教授将洛拉替尼相关血脂异常理解为一个“可预测、可监测、可干预”的长期管理问题。王玉栋教授补充，WCLC公布的CROWN安全性随访数据显示，高胆固醇血症与PFS呈正相关，这可能与药代动力学动态标志物有关；当AE与疗效正相关时，医生虽无法左右其是否出现，但可通过管理和预防，在AE出现时积极干预，避免严重AE发生[8]。

在脑转移局部治疗方面，朱慧教授指出，随着第三代ALK-TKI显著提升颅内控制能力，脑转移的治疗逻辑已发生变化：部分无症状、低负荷脑转移患者可先接受系统治疗，并密切影像随访；若存在症状性病灶、较大病灶、明显水肿或占位效应，特别是位于重要功能区，则仍需及时局部治疗。病灶适宜者应尽可能选择SRS，广泛多发且不适合局灶治疗者，全脑放疗仍不可替代。随着生存期延长，放疗决策还应重视神经认知功能和远期放射性损伤，在保证颅内控制的前提下减少不必要的全脑照射。总体来看，无论是血脂异常的早期干预、剂量调整，还是脑转移局部治疗的时机选择，长期管理的核心都是在维持疗效的同时，尽可能保障患者的生活质量和治疗连续性。

走向未来：多模态监测与慢病化全程管理

在精准治疗时代，如何更早识别长期获益人群、动态调整治疗策略，成为ALK阳性NSCLC全程管理的新课题。张红梅教授介绍，一项综合CROWN研究5年数据的探索性分析纳入221例患者，评估治疗早期ctDNA最大变异等位基因频率（mVAF）、RECIST靶病灶径线总和及AI影像肿瘤体积与5年PFS的关系。结果显示，三者均与长期PFS显著相关；将ctDNA与AI影像肿瘤体积整合后，联合模型对低风险和高风险患者的长期PFS区分度最为显著，HR为0.45[9]。这提示治疗早期既要关注分子学变化，也要关注整体肿瘤负荷的影像学变化，推动NSCLC疗效评价从静态影像缓解判断向多维度动态风险分层发展。

表1 早期ctDNA动态变化与AI影像评估同7年PFS的关联

但张红梅教授强调，这类工具真正进入临床仍需解决标准化问题，包括ctDNA采样时点、检测平台、分析方法及阈值定义，AI影像的图像采集、病灶分割、体积测量和算法评价标准，还需独立前瞻性验证。更重要的是，风险分层必须能够改变临床决策，而不仅仅用于预后描述。未来可探索：低风险患者能否优化随访或采用Wait and watch的“治疗假期”模式；高风险患者是否需要缩短监测间隔、增加分子检测频率或更早强化治疗，从而建立基于个体风险的动态监测体系。

与此同时，慢病化管理也对随访体系提出新要求。王玉栋教授指出，慢病化伴随长达7年甚至10年的长期治疗及随访，对于ALK长生存患者，随访周期是否需要调整，是否需要制定新的随访标准，比如2年内、3年以后、5年以后、7年以上如何随访，都值得探讨。药物假期在EGFR-TKI临床试验中有过尝试，ALK可否复制也需思考；共病方面，随着长生存和长期随访推进，对共病的关注需快速提高，甚至共病对生存的影响会超过AE。这些都是ALK阳性NSCLC迈向长期慢病化诊疗新阶段需要关注和解决的问题。

王玉栋教授还指出，CSCO作为国内具有重要影响力的学术组织，多年来一直在规范化诊疗和精准诊疗上做积极推进工作。未来一方面要在新药研发及新的治疗手段上实现突破，为更多患者带来新的治疗方式，延长长期生存；另一方面，对于长期生存患者，既要实现精准诊疗，也要对生活质量和常见不良反应管理给予更全面照护，使患者既能获得长期生存，又能获得更高质量生活，从而促使更多患者实现临床治愈，回归正常社会生活。

结语

从CROWN研究7年随访到2026年WCLC多项更新，ALK阳性NSCLC的治疗目标正在被重新书写。当“临床治愈”从理论走向可量化目标，当“好药先用”成为全程管理的共识，当长期安全性、颅内保护和生活质量管理被纳入一线决策，临床实践的重心正从“控制肿瘤”转向“以患者为中心”。这一转变的意义，不止于延长生存，更在于让患者有机会回归工作、家庭与正常生活。CSCO等学术平台所推动的规范化、精准化、个体化全程管理，正在让这些前沿证据真正落地为中国实践。ALK阳性NSCLC的“临床治愈”之路正越走越清晰，而这条路的终点，不是PFS曲线上的数字，而是更多患者重新拥有的人生。

专家简介

崔久嵬 教授

• 教授 博士生导师

• 吉林大学第一医院肿瘤中心肿瘤科主任

• 吉林省生物治疗重点实验室主任

• 吉林大学肿瘤研究所所长

• 中华医学会肿瘤学分会 常务委员

• 中国医师协会肿瘤医师分会 常务委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

• 中国抗癌协会第九届理事会 常务理事

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专委会 副主任委员

• 中国研究型医院学会生物治疗委员会 副主任委员

• 中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专委会 副主任委员

• 中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会 副主任委员

• 中国抗癌协会免疫治疗专业委员会 副主任委员

• 中国抗癌协会罕见肿瘤与罕见靶点专委会 副主任委员

专家简介

张红梅 教授

• 空军军医大学西京医院 肿瘤科主任，肿瘤学教研室主任

• 教授、主任医师，博导，博士后合作导师

• 转化医学国家重大科技基础设施（西安）特聘研究员

• 中国医师协会肿瘤医师分会 委员

• 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会 常委

• 中国临床肿瘤学会免疫治疗专委会 常委

• 中国临床肿瘤学会肺癌专委会 委员

• 陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专委会 主委

• 陕西省医学会肿瘤内科分会 副主委

• 国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会 委员

专家简介

朱慧 教授

• 山东第一医科大学附属肿瘤医院
  

• 主任医师，博士研究生导师
  

• 山东省肿瘤医院十大知名专家、肺癌MDT专家组副组长
  

• CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
  

• 中国抗癌协会放疗专业委员会委员、副秘书长
  

• 山东省抗癌协会放疗专业委员会 副主任委员
  

• 主持国家自然科学基金面上项目2项、CSCO重点项目1项
  

• 主要从事肺癌放疗及损伤、脑转移的临床及转化研究，
  

• 相关研究发表于JCO, JHO，Med Com, Cancer letters,Cancer, Radiother Oncol,Lung Cancer等期刊

专家简介

王玉栋 教授

• 医学博士/主任医师/教授/博士生导师

• 河北医科大学诊断学基础教研室副主任

• 河北医科大学第四医院肿瘤内科副主任兼病区主任

• MD Anderson Cancer Center访问学者

• 中国老年保健协会肿瘤支持治疗专委会副主任委员

• 中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗专委会常委

• 中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专委会常委

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）血管靶向专委会常委

• 中国医师协会肿瘤医师分会肺癌学组委员

• 中国抗癌协会免疫治疗专委会委员

• 河北省数理医学学会肿瘤精准诊疗专委会主任委员

参考文献

[1] Shaw AT, Solomon BJ, Felip E, et al. Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer: 7-year update from the phase III CROWN study. Ann Oncol. 2026;37(9):1242-1252.

[2]Schneider JL, Lin JJ, Shaw AT: ALK-positive lung cancer: a moving target. Nat Cancer 4:330-343, 2023.

[3]Bauman JR, Liu G, Preeshagul I, et al: Order of treatment with ALK inhibitors and its effect on people with lung cancer in the real world: a plain language summary. Future Oncol 21:1465-1472, 2025.

[4]H. Le, N. Rifi, T. Williams, et al. Optimizing Treatment Sequencing to Maximize Survival in ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Modeling Study. 2025 WCLC. P3.12.19.

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[8] Liu G, Solomon BJ, Shaw AT, et al. Long-term safety of lorlatinib after 7 years in CROWN: kinetics, management, and correlations with efficacy. 2026 World Conference on Lung Cancer (WCLC), 2026, Abstract MO12.03.

[9] Zhang H, Wang IM, Rifi N, et al. Early on-treatment prediction of long-term PFS using a joint AI-imaging and ctDNA model in the CROWN study. WCLC, 2026, P2.238.

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