上海
多肽癌症疫苗长期面临淋巴引流不足、抗原递呈细胞摄取有限和先天免疫激活偏弱等障碍。近日，香港大学李嘉诚医学院黄建东教授、钟亦琛教授、邱宗祥教授与贝湾生物胡叶凡博士联合团队开发了自组装多肽-佐剂偶联物（Self-Assembling Peptide-Adjuvant Conjugate, SaPAC）平台，把新抗原表位与TLR7激动剂共价整合进同一纳米颗粒。相关研究以Self-Assembling Peptide-Adjuvant Conjugate (SaPAC) Platform for Precision Cancer Immunotherapy为题，在线发表于Advanced Science。
多肽靶向特异性好、安全性较明确、生产成本适中，并且可以按表位快速合成，因此适合作为个性化新抗原疫苗。未修饰短肽往往水溶性差、易被蛋白酶降解、体内半衰期短。用在癌症疫苗上会导致一系列问题：抗原难以高效进入引流淋巴结，抗原递呈细胞摄取和加工不足，先天免疫也缺少足够刺激。把多肽和游离佐剂分开给药时，两者在淋巴转运过程中还容易走散。SaPAC解决的是把抗原递送和先天免疫激活固定在同一个化学分子上。
研究内容与发现
位点选择性偶联与纳米自组装。研究团队创新性地提出了模块化的SaPAC平台设计思路。 位点选择性共价偶联与纳米颗粒自组装：该平台通过Fmoc固相多肽合成技术，利用位点选择性赖氨酸偶联，将新抗原表位与TLR7激动剂（1V209）共价连接在一起。这些SaPAC偶联物能够在水化条件下自组装成直径约为100-200 nm的阳离子纳米颗粒。
图1 SaPAC的分子设计与自组装。上为不含共价佐剂的SaPN-OVA，下为在赖氨酸侧链连接1V209后的SaPAC-OVA；右侧为两种纳米颗粒的透射电镜图像。标尺所示形态为干燥状态下的颗粒，水合粒径约100–200 nm。
淋巴结滞留、交叉提呈与T细胞启动。与未偶联佐剂的自组装多肽纳米颗粒和游离佐剂的物理混合物相比，SaPAC纳米颗粒显著增强了淋巴引流效率，并延长了抗原在引流淋巴结中的持续留存时间。机制研究证实，SaPAC能够有效激活TLR7-MyD88信号轴，并促进浆细胞样树突状细胞（pDC）和巨噬细胞的招募。此外，它能强效驱动APC的成熟，表现为CD80+CD86+双阳性细胞比例显著增加，同时增强MHC-I类分子的交叉递呈，从而大幅放大抗原特异性CD8+ T细胞的启动过程。转录组学分析和MyD88基因敲除小鼠模型进一步验证了其免疫原性高度依赖于TLR-MyD88依赖的先天免疫激活。
单药抗肿瘤作用。在皮下B16-OVA黑色素瘤中，SaPAC-OVA单药抑制肿瘤生长，并增加瘤内活化CD8+ T细胞和NK细胞浸润。换成实验室筛选的MB49膀胱癌新抗原后，SaPAC-MB49在第15天把终点瘤体积压到200 mm³以下，与Poly(I:C)佐剂基准相当，未偶联对照获益有限。文中Poly(I:C)是常用阳性基准，主要经TLR3和MDA5发挥作用。
冷肿瘤中与抗PD-1联用。原位4T1三阴性乳腺癌的免疫抑制更强。团队从突变肽中筛选出4T1、4T1和4T1，制成三价triSaPAC-4T1；对应野生型肽未显示交叉免疫原性。三价SaPAC与抗PD-1联用后，肿瘤从第9天起持续受到抑制，终点体积与Poly(I:C)佐剂联合抗PD-1的基准相当，且未观察到可检测的系统性毒性。抗PD-1单药对这一模型的肿瘤生长影响有限。
总结与展望
SaPAC是化学组成明确的疫苗平台。皮下给药后，纳米颗粒进入引流淋巴结并被抗原递呈细胞摄取；共价连接的1V209同步刺激TLR7，加工后的新抗原肽呈递给CD8+和CD4+ T细胞。抗原与佐剂因此在同一批细胞里完成先天激活和适应性启动。这一过程见图2。
图2 SaPAC介导抗肿瘤免疫的过程。皮下注射后，纳米颗粒经输入淋巴管进入引流淋巴结，由树突状细胞摄取并成熟，启动CD4+与CD8+ T细胞；效应T细胞随血液到达肿瘤并杀伤肿瘤细胞。
这一路线与个性化mRNA–LNP疫苗相互补充。mRNA适 合编码多条长抗原、覆盖更广的T细胞应答；SaPAC直接装载已经确定的短肽表位，并用化学反应固定抗原与佐剂的计量比，便于短构建体的质量控制和按表位替换。当患者的可操作表位已经明确时，这种模块化合成有望缩短制备周期。
香港大学吴阳帆、胡景初与贝湾生物胡叶凡博士为本文共同第一作者。贝湾生物胡叶凡博士，香港大学邱宗祥教授、钟亦琛教授、黄建东教授为共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.77632
制版人：十一
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