吃得一样多还在瘦，肿瘤放出的蛋白拆开了肌肉上的封条

癌症病人消瘦下去，家里人第一反应是吃得太少，于是炖汤、加蛋白粉、输营养液。真到了这一步，加营养常常是杯水车薪。德国慕尼黑亥姆霍兹中心的团队在《Cancer Discovery》2026 年 10 月刊上报告了一个原因：肿瘤会往血里放一种叫 ADAMTSL4 的糖蛋白，它跑到肌肉细胞表面，把本来封好的 TGFβ1 拆开，让这个拆肌肉、拆脂肪的信号在肌肉和脂肪里就地点燃。这是细胞和小鼠实验加上病人样本的结果，还没有能用在病人身上的药。

癌症相关的消瘦有个正式名字，叫恶病质。2011 年的国际共识把它定义成持续丢失骨骼肌，可以伴随也可以不伴随脂肪丢失，而且常规营养支持不能完全纠正；诊断界线是体重下降超过 5%，如果本来就偏瘦（体质指数低于 20 kg/m²）或者已有肌少症，下降超过 2% 就算。按这项研究引言里引用的估计，大约一半的癌症患者会走到这一步。它不只是外形变化，还会让人耐受不了抗癌治疗，缩短生存。

吃得够为什么还在瘦

家属常说吃得少才瘦，这个说法似是而非。研究者在两组方向相反的小鼠实验里都称了饲料。

第一组是把 ADAMTSL4 装进去。MC38 结肠癌细胞本来不引起恶病质，研究者用慢病毒让它过表达 Adamtsl4，再种到 6 月龄雄性 C57BL/6N 小鼠皮下。肿瘤长得和对照组一样大，整个观察期两组吃的饲料量没有差别，可是过表达组的体重、瘦体重和脂肪一路往下掉，脂肪组织里的激素敏感性脂肪酶 Lipe 和脂肪酸氧化基因 Pdk4、Cpt1b 升高。

第二组是把它敲掉。C26 结肠癌是经典的恶病质模型，研究者用 shRNA 把 Adamtsl4 稳定敲低，种进 12 周龄雄性小鼠。肿瘤质量、肝脾重量、凋亡标志都和对照没有差别，食量也一样，但体重下降明显减轻，瘦体重保住了，胫前肌的肌纤维横截面积和纤维粗细分布恢复正常，脂肪也保住了，血里升高的甘油回到与脂肪量相称的水平。

同一个蛋白，装进原本不引起消瘦的肿瘤里，小鼠就开始掉肉；从会引起消瘦的肿瘤里敲掉，小鼠就保住了肌肉和脂肪，而两个方向上肿瘤大小和进食量都没有变化。两头都成立，证据强度比只看到血里这个分子升高要高不少。

作者也写明了这项设计的不足：食量是按笼称的，两只小鼠一笼，摄入量的细微差别排除不掉；他们没有做代谢笼，也没有直接测能量消耗。

它在肌肉表面做了什么

接下来的问题是这个蛋白抓住了谁。

研究者用 LRC-TriCEPS 在活的、已分化的 C2C12 肌管表面做了一次不预设目标的筛查：把重组人 ADAMTSL4 的 C 端片段连上交联剂，4℃ 下与肌管一起孵育，再把抓到的膜蛋白拉下来做质谱。能定量的 564 个膜相关蛋白里，只有 proTGFβ1 一个显著富集。

TGFβ1 分泌出来时不是直接能用的。它和自己前体上切下来的一段叫潜伏相关肽（LAP）的片段抱在一起，形成潜伏复合物，相当于贴着封条，封条不撕开就不能结合受体。身体对这类作用很强的信号一般都这么管着。

研究者把 LAP 和 TGFβ1 分别接上发光酶的两个半段，两者靠在一起才发光。加上 ADAMTSL4 的 C 端片段后，无论在细胞裂解液里还是在活细胞上，发光都明显减弱，说明两者被分开了；肌管培养液里游离的活性 TGFβ1 随之增加。ADAMTSL4 分子上带着多个血小板反应蛋白 1 型重复序列，而血小板反应蛋白 1 正是一个公认的潜伏 TGFβ 激活因子，这种激活方式说得通。作者也写明，具体是哪几个重复序列、按哪个位点结合，还没有做到结构层面。

潜伏复合物一打开，下游就按原有的通路走：活性 TGFβ1 结合 I 型受体 TβRI，磷酸化 SMAD2/3，在肌肉里打开泛素蛋白酶体系统的 Trim63、Fbxo32 和自噬相关基因，在脂肪里打开脂解酶。这条链上任何一环断掉，萎缩就不发生：把肌管里的 proTgfb1 敲低、用 TGFβ 中和抗体 1D11、或者用临床上试过的 ALK5 小分子抑制剂 galunisertib 阻断 TβRI，人原代骨骼肌细胞的萎缩基因和纤维化基因都不再被诱导，肌管直径也保住。

肌肉不只是变少，还在变硬

TGFβ 还有一件本职工作是促纤维化，这就是恶病质病人肌肉功能恢复慢的一个原因：肌纤维变细的同时，胶原在中间沉积，剩下的肌肉也不好用。

这项研究在恶病质小鼠的骨骼肌里看到纤维化相关基因升高和胶原沉积增多，抑制肿瘤的 ADAMTSL4 之后，萎缩和纤维化一起减轻，肌肉、脂肪和心脏里 TGFβ 应答基因的活化程度同步下降。人原代肌管里加重组 ADAMTSL4 片段，纤维化基因 TGFBPI、TGM2 也被诱导，加上中和抗体或者 galunisertib 就被挡住。

恶病质拖得越久，变的不只是称上的数字，肌肉本身的质地也在变，所以临床上更看重早发现，而不是等人瘦下去一大截再想办法。

为什么抽血查 TGFβ 查不出来

这项研究解释了一个老矛盾。TGFβ 让肌肉萎缩，二十年前就有人报道过，可是测病人血里的 TGFβ1 总量，和恶病质的关系一直不稳定。

这项研究在结直肠癌病人里复测，恶病质组和非恶病质组的循环 TGFβ1 没有显著差别；小鼠各组的循环总 TGFβ 也一样。原因在于血里绝大部分 TGFβ 是封好的潜伏态，起作用的是在肌肉和脂肪局部被激活、放出来的那部分活性 TGFβ1。抽血测总量，等于数仓库里的货，看不出哪个车间在开工。

所以作者提出的是一个局部激活模型：肿瘤放出 ADAMTSL4，激活发生在肌肉和脂肪的细胞表面，血里的 TGFβ 水平可以一动不动。

病人身上看到了什么

小鼠实验的结论推到人身上，证据等级就降一档，下面这些是关联，不能当成因果。

结直肠癌队列里 27 例恶病质、20 例非恶病质，恶病质组循环 ADAMTSL4 升高，与体重变化负相关，与恶病质分级正相关（47 对）。这个关联并不强：区分恶病质与非恶病质的曲线下面积只有 0.6638（P = 0.0458），比 C 反应蛋白、白蛋白和 TGFβ1 好，和 C 反应蛋白／白蛋白比值差不多，但不如公认的恶病质介质 GDF15（0.7941，P = 0.0012）。所以它算不上更好的血标志物，价值在于指出了一个可以干预的上游环节。

TRACERx 肺癌队列里，14 例恶病质肺腺癌与 30 例非恶病质相比，ADAMTSL4 同样升高，与体重下降和恶病质分级的关系方向一致。按中位数把非小细胞肺癌病人分成高低两组，高 ADAMTSL4 组总生存更短，无病生存没有差别，提示它更多反映全身消耗，而不是肿瘤复发。

还有一小组病人在手术切肿瘤时同时取了肌肉，配上血样。这些萎缩的肌肉里，纤维化相关的 TGFB1、TGM2 和萎缩介质 FBXO21 表达升高，而血里 TGFβ1 不变，与小鼠结果方向一致。样本量很小，作者把它定位成探索性分析。

离能用的药还有多远

直接阻断 TGFβ 不是新想法，难处在于它管的事太多：组织修复、免疫调节都靠它，上皮来源的肿瘤早期还靠它抑癌，全身封堵牵一发而动全身。作者的论点是挡住上游这一步激活可能更专一。抑制肿瘤的 ADAMTSL4 既没有影响细胞增殖，也没有改变小鼠的肿瘤负荷，像是一个只管消瘦、不管长瘤的开关。

但这只是方向。现在没有针对 ADAMTSL4 的抗体或小分子进入临床，结合界面还没有解析，肿瘤之外宿主和间质来源的 ADAMTSL4 排除不掉，长期全身抑制它会出什么问题也没人试过；病人之间 ADAMTSL4 水平差异很大，真要做药，还得先找出哪些人用得上。

我个人认为这项研究对现在的临床最有用的，是把恶病质的位置摆对了：体重掉下来不只是营养科的问题，而是肿瘤在主动改写全身的分解代谢。医生通常会在抗肿瘤治疗之外，同时评估体重变化、肌肉量、炎症指标和进食情况，把营养支持、运动和症状控制一起安排，具体方案要结合病情由主诊医生判断。家属能做的，是把每次称重记下来，体重掉得快时早点跟医生说，而不是等瘦下去一大截才补救。

参考来源

① Machado J, et al. Cancer Discov 2026;16:2172-2196 (ADAMTSL4-TGFβ1 axis in cancer cachexia)

② Fearon K, et al. Lancet Oncol 2011;12:489-495 (definition and classification of cancer cachexia)

本文内容仅供科普参考，具体诊疗请遵医嘱。AI 辅助整理，作者审核；配图为机制示意与原文献图。