双胞胎发生肿瘤传播后死亡，顶刊披露

《自然・通讯》近日一项研究报道了一对同卵双胞胎的罕见病例：恶性肿瘤在子宫内从一名胎儿转移到另一名胎儿，最终两名婴儿出生后均不幸离世。

研究借助基因溯源，还原了这场发生在出生前的肿瘤跨胎盘传播事件。

撰文 | 郭雪梅

还没出生，肿瘤细胞已经从一名胎儿进入另一名胎儿体内。

这是一对同卵双胞胎姐妹共同经历的罕见遭遇。产检时，其中一人的面部被发现长有肿块。等到两人提前出生，医生发现，她们都已出现肿瘤病灶，随后均不幸离世。

同样的病，究竟是在两人体内分别发生，还是一人的肿瘤传给了另一人？10月6日发表于《自然·通讯》的一项研究， 揭晓了背后缘由 ：肿瘤起源于其中一名胎儿，随后在宫内传播到另一名胎儿体内。

英国韦尔科姆桑格研究所、大奥蒙德街儿童医院等机构的研究者，分析了姐妹俩及胎盘的45份样本。那些在细胞分裂中留下的微小变异，不仅指向肿瘤的来源，还让这场发生在出生之前的疾病有了可以追溯的时间线……

论文截图

出生时，双胞胎均已出现肿瘤病灶

据《 自然·通讯 》论文记载，阿米莉亚（Amelia）和阿玛亚（Amaya）是一对单绒毛膜双羊膜囊同卵双胞胎姐妹，二人各自拥有独立羊膜囊，但共用同一个胎盘。

孕期前期一切平稳，直到孕33周，在胎儿磁共振检查中，医生发现其中一名胎儿A的面部出现了一个肿块。在孕34周时，两名婴儿通过剖宫产提前出生。

然而，肿瘤病变早已不止局限在胎儿A的面部，她的脑、肝等多个器官都已出现病灶。另一名胎儿B出生时也被发现皮肤上有结节，后续病变逐步累及软脑膜，出生仅8周便出现颅内出血。

这对双胞胎 的 相关 临床影像 图片/截图自论文

两名婴儿都在出生后不久离世，家属同意将遗体用于研究，科学家因此得以同时获取两人的肿瘤、正常组织和胎盘样本，追查疾病的起点。

要弄清两人为何患上同一种病，首先得确定肿瘤究竟是什么。

姐妹俩皮肤病灶的切片看起来几乎一样 ， 皮下结节边界不清，密集的小圆蓝细胞中可见活跃的核分裂，却缺少提示特定分化方向的形态特征。这类表现并不对应唯一诊断，儿童多种恶性肿瘤都可能呈现小圆细胞形态。

胎儿A 和 B的皮肤肿瘤病理切片

镜下均为小圆蓝细胞形态 /截图自论文

病理团队进一步结合免疫组化寻找线索。肿瘤细胞虽强烈表达CD56，但不能仅凭这一指标认定为神经母细胞瘤；PHOX2B以及肌源性标志物等检测结果，也不支持神经母细胞瘤或横纹肌肉瘤等诊断。综合形态及免疫表型，两人的肿瘤最符合未分化肉瘤。

更关键的共同点来自分子检测 。 姐妹俩所有接受分析的肿瘤样本，都携带MN1与ZNF341基因融合 ， 研究者又通过RNA测序验证了这一融合。

一致的病理特征，加上完全相同的驱动基因融合，提示 这 两个孩子的肿瘤存在密切关联。但对同卵双胞胎而言，这还没有回答最重要的问题 ， 两处肿瘤 到底 是各自发生，还是来自同一个源头？

同卵双胞胎来自同一个受精卵，基因组高度相似，但她们的每一个细胞并非始终完全相同。胚胎发育时，细胞不断分裂，也会积累少量新的体细胞变异。

某个细胞出现的变异，可以传给它的后代细胞。只要比较这些变异分布在哪些组织，就有机会辨认不同的细胞谱系，追溯它们共同的祖先。

这正是 该研究 的 核心思路 。团队对两名婴儿以及胎盘样本开展全基因组测序，样本包含肿瘤组织、正常组织 ， 他们 还利用激光显微切割技术富集胎盘滋养层细胞用于检测。

正常组织携带的发育标记，帮助研究者区分将来发育成胎儿A与胎儿B的早期细胞谱系。

结果 显示， 无论肿瘤取自胎 儿 A还是胎 儿 B，都携带标记A胎来源的发育期变异。胎 儿 B体内的肿瘤细胞，保留的是A胎细胞谱系的遗传特征。

这一结果证实，姐妹俩的肿瘤具有共同来源，肿瘤最先发生在胎儿A，之后才转移至胎儿B。结合临床信息与基因检测结果，研究者判断，胎儿A面部检出的肿块最可能是肿瘤原发部位。

科学家还原“宫内肿瘤跨胎传播”

确定了肿瘤来自胎儿A，接下来的问题是，这场传播发生在什么时间，又是通过什么途径 ？

研究团队注意到一个关键差异。A体内的肿瘤早已分化出多个分支，不同分支的癌细胞分别参与了多个器官的播散，说明癌症在她体内发展已久，且来源复杂。而B的情况完全不同，她的皮肤和颅内肿瘤只包含A肿瘤分支中的一部分，且彼此构成相近。

如果两人是各自独立发病，B的肿瘤不该呈现这种 “ 截取了A肿瘤一部分 ” 的状态。最合理的解释是，一次相对较晚的宫内传播，让一批癌细胞整体进入了B体内。

进一步分析还显示，B的肿瘤中至少包含两个不同的细胞分支，提示这次 转移 事件 中， 可能涉及不止一个肿瘤细胞 。

变异的数量还给出了时间线索。基因突变在细胞分裂中大致匀速累积，据此推算，驱动肿瘤形成的基因融合大约出现在孕早期末，而传播到 胎儿 B发生在孕中期后段。换言之，孕33周影像发现面部肿块时，癌细胞很可能已经进入另一名胎儿体内，只是尚未表现出症状。

但 癌细胞究竟是 如何跨过两名胎儿之间的界限 的呢 ？

论文解释， 这对双胞胎共享胎盘，血管在胎盘中相互连通，血液和细胞本就可以在两人之间 相互交换 ，这是最可能的通道。另一个发现为此提供了旁证 ， 即 胎 儿 A的一份脾组织样本中，约四分之三的细胞带有胎 儿 B的遗传标记。

也就是说，B的血细胞曾大量在A体内留存。需要说明的是，这两条线索方向相反，血细胞的混合主要是B流向A，肿瘤的传播则是A流向B。正因每个细胞都带着来源的遗传标记，科学家才能把这场交织的双向流动分辨清楚。

肿瘤在双胞胎间传播的克隆谱系与推断时间线 /截图自论文

为判定肿瘤的细胞来源，研究者首先重建了两名胎儿正常细胞的发育谱系。而这项基础工作，还带来了超出肿瘤研究本身的重要发现。

经典理论认为，同卵双胞胎来自一团细胞 对半拆分发育形成 ，双方细胞贡献均等。但此次分析显示，早期细胞的贡献并不均等，一条细胞谱系几乎只形成了胎儿A ， 另一条同时参与 构建了 两名胎儿和胎盘，还有一条主要形成了胎儿B和胎盘，胎盘样本中更是B胎相关细胞占据主导。

这样的谱系分布特征提示，姐妹俩的胚胎分离发生在发育更早阶段，远早于经典模型所推测的时间点。 需要说明的是， 这只是 单一 病例， 且 胎盘也未能全部取样，该结论仍需更多研究验证。

双胎同患肿瘤，为何值得研究？

一个病例能登上《自然·通讯》，很大程度上是因为这类研究本身的稀缺。

实体瘤在双胞胎间传播，此前仅有极个别报道，且从未被详细研究 ， 而即便是研究得最多的白血病，相关的双胞胎队列在全球范围内也只有少数几个团队长期跟踪。

正因如此，双胞胎在癌症研究中的价值才格外突出，她们共享基因，共享子宫环境，却又各自独立发育，几乎是观察癌症起源的天然实验室。

在该领域， 最系统的研究来自英国伦敦癌症研究所。

2022年 在线 发表于《白血病》（Leukemia）期刊的一项研究跟踪了 近十 对 “ 不一致 ” 双胞胎，即仅一方确诊急性淋巴细胞白血病（ALL）的同卵双胞胎，随访时间长达15年。ALL是儿童最常见的癌症，约占儿童白血病病例的八成。

研究发现，同卵双胞胎若共享胎盘，健康一方的患病风险约为15%至25%，而异卵双胞胎或其他兄弟姐妹的风险不到1%。

该研究还进一步证实 了“ 两次打击 ” 模型， 即 第一次基因突变发生在子宫内，经共享胎盘的血液传播到两个胎儿体内，第二次突变则发生在出生后，很可能由常见儿童感染触发。

这意味着，许多孩子出生时体内就携带微量 “ 前白血病 ” 细胞，只是绝大多数人永远不会发病。

这项研究同时给出了实用的筛查建议，若双胞胎中一方确诊，另一方可在确诊后一年内每三个月检测一次血液中的前白血病细胞水平，之后降低频率 。 风险在确诊后第一年至18个月内最高，十岁之后通常无需继续筛查。

值得注意的是，只有约六成的同卵双胞胎共享胎盘，因此风险判断的第一步其实是确认胎盘类型。

与此相呼应的是更罕见的母体传胎儿癌症传播。孕妇并发恶性肿瘤的概率约为千分之一，但真正发生癌细胞跨胎盘传播的病例在全球范围内仅有数十例记载，涉及白血病、黑色素瘤、淋巴瘤等。

这些个案与双胞胎研究共同指向同一个问题，即癌症的发育起源，并一次次提醒医学界，胎盘并非绝对屏障。

论文最后，作者将研究献给阿米莉 亚 和阿玛 亚 ，并特别说明，应母亲的意愿写下了她们的名字。家属允许开展的研究，让两名婴儿短暂生命中未能解开的疾病，留下了可供医学继续追索的线索。

参考文献：

1. WALKOWIAK B, et al. Embryonic origin of cancer in newborn twins[J]. Nature Communications, 2026. DOI: 10.1038/s41467-026-78178-5.

2. FORD A M, COLMAN S, GREAVES M. Covert pre-leukaemic clones in healthy co-twins of patients with childhood acute lymphoblastic leukaemia[J]. Leukemia, 2023, 37(1): 47-52. DOI: 10.1038/s41375-022-01756-1.

来源：医学界

校对：蔡 菜

运营：莉 莉

责编：汪 航

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