上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
肝细胞癌（HCC）是一种致死率很高的癌症，具有对化疗和免疫治疗固有耐药性。癌症患者生存率低，是由于疾病进展迅速、预后差以及治疗选择有限共同导致的。尽管经动脉化疗栓塞（TACE）仍是中晚期患者的标准化治疗手段，但其疗效常受到肿瘤清除不彻底、复发以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的限制。此外，TACE 联合免疫检查点阻断（ICB）的联合疗法也因化疗与免疫治疗在空间和时间上的不匹配、免疫药物在肿瘤部位富集不足，以及难以诱导肿瘤特异性免疫反应而效果有限。这些因素导致协同作用不佳、应答率低，并引发免疫相关不良事件，使得肝细胞癌的有效治疗策略仍存在显著空白。
近日，厦门大学刘刚教授、张阳副教授、电子科技大学/四川省医学科学院·四川省人民医院何攀作为共同通讯作者，在 Cell 子刊Cell Biomaterials上发表了题为：Fully active zinc nitroprusside nanomedicine transforms cisplatin into chemoimmunotherapeutic agent for robust hepatocellular carcinoma therapy 的研究论文，该论文还被选为封面论文。
该研究开发了一种全活性硝普锌纳米药物，将化疗药物顺铂转化为化学免疫治疗剂，实现对肝细胞癌（HCC）的高效治疗。
封面图片展示了一个天平，一侧是患有肝细胞癌的肝脏，另一侧则象征着治疗平衡的转变——基于 ZnNO 的策略将治疗效果从肿瘤持续存在和耐药状态，转向有效的肿瘤控制和抗肿瘤免疫。左侧的肿瘤细胞代表肝细胞癌的难治性状态；右侧则显示 ZnNO 释放出锌离子（Zn²⁺）和一氧化氮（NO）与顺铂协同作用，增强化疗敏感性并恢复免疫原性细胞死亡。ZnNO 通过同时克服耐药性和重新激活抗肿瘤免疫，将顺铂从传统化疗药物转变为兼具化疗与免疫治疗功能的新型疗法，从而实现对肝细胞癌的有效治疗。
肝细胞癌（HCC）对传统化疗和免疫治疗具有显著的耐药性。该研究提出了一种新策略，通过将顺铂与ZnNO（一种由硝普钠和锌离子组成的活性纳米药物）联合使用，将其重新编程为一种化学免疫治疗剂。
从机制上来说，ZnNO 通过耗竭谷胱甘肽（GSH）并释放一氧化氮（NO），增强顺铂的化疗敏感性；同时，Zn²⁺ 通过激活 PERK-真核翻译起始因子-2α（eIF2α）通路诱导内质网应激，从而恢复顺铂引起的免疫原性细胞死亡。这种双重调控，可重新激活抗原呈递，促进原位抗肿瘤免疫反应。
将 ZnNO 与顺铂共封装于温敏型纳米乳液水凝胶中，可实现经动脉化学免疫栓塞治疗，实现药物的持续释放、血管栓塞以及免疫激活，下调耐药标志物（MRP2 和 Slc22a1），上调免疫相关基因（CD8a 和 Hspa1a），并激活 MAPK 信号通路。
总的来说，该研究通过克服耐药性和增强免疫功能，重新定义了顺铂的治疗策略，为肝细胞癌（HCC）提供了具有转化潜力的新方案。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(25)00329-0
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