上海
骨骼肌是人体最丰富的组织之一，负责餐后胰岛素刺激下60-80%的葡萄糖摄取，是胰岛素重要的靶器官之一。骨骼肌能通过能量消耗、胰岛素信号传导及内分泌功能三大途径，维持着机体糖脂代谢稳态。在肥胖状态下，脂毒性带来的胰岛素抵抗和细胞外基质重塑，共同导致了骨骼肌能量代谢障碍和运动功能衰退。因此，鉴定可调控糖脂代谢稳态的骨骼肌表达和分泌的新因子，为2型糖尿病治疗提供新的骨骼肌靶点具有重要意义。
近日，上海交通大学医学院附属第六人民医院胡承团队在Diabetes上发表了题为Skeletal Muscle DPT Ameliorates Obesity and Metabolic Dysfunction via the PERK/eIF2α/ATF4-GDF15 Axis的研究论文。该研究证实，皮肤桥蛋白（DPT）是高脂状态下骨骼肌代偿性调节能量代谢的重要分子，并阐明了DPT-GDF15调控糖脂稳态的分子机制。
该研究通过对体重正常人群（n = 14）和肥胖患者（n = 14）的股四头肌进行 RNA测序，发现肥胖患者的股四头肌中DPT转录水平出现明显上调。随后，多种肥胖小鼠模型中均发现肥胖小鼠骨骼肌内DPT表达量明显增加。
为探索骨骼肌DPT在代谢调控中的作用，该团队进一步构建了骨骼肌特异性过表达DPT小鼠模型并观察其代谢表型。与对照组小鼠相比，DPT过表达小鼠在普通饮食喂养模式下其代谢表型无明显差异，但在高脂饮食喂养模式下，DPT过表达可以降低小鼠体重、改善系统性胰岛素敏感性和葡萄糖耐量并减轻肝脏脂质沉积。
机制探索发现，在高脂饮食喂养模式下，DPT通过激活PERK/eIF2α/ATF4内质网应激信号通路促进生长分化因子15（GDF15）的表达和分泌。GDF15一方面能够局部增强骨骼肌线粒体功能带来能量消耗增加，另一方面通过其内分泌功能调控摄食中枢抑制食欲。而骨骼肌特异性敲减和敲除DPT小鼠模型则可抑制PERK/eIF2α/ATF4内质网应激信号轴，从而加重糖脂代谢紊乱。
该研究从人群样本出发，结合动物和细胞模型，鉴定出DPT-GDF15轴是骨骼肌调控糖脂稳态的重要环节，并解析其在肥胖诱导的代谢紊乱过程中发挥的分子调控机制。DPT-GDF15轴既能局部调控骨骼肌能量代谢和胰岛素敏感性，又能通过内分泌效应实现中枢神经系统的调控。
糖尿病研究所胡承研究员与严婧副研究员为共同通讯作者。上海交通大学医学院附属第六人民医院博士游凌昕、医师许波及博士研究生文婷婷为共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.2337/db26-0082
制版人：十一
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