FSHW | 阐明益生菌在调节抑郁症病理生理学中的作用：基于动物模型与临床试验的见解

本文系Food Science and Human Wellness原创编译，欢迎分享，转载请授权。

PART.00

Abstract

随着新冠疫情持续，全球抑郁症患病率显著上升，给医疗系统带来了巨大压力。传统药物治疗方法在应对这一增长方面显示出局限性。因此，寻找抑郁症新的潜在治疗方法至关重要。肠道微生物群与大脑之间存在复杂的双向联系，维持其平衡对于人类健康和免疫功能至关重要。大量研究已证实，焦虑与抑郁症同胃肠道微生物群落组成之间存在强相关性，这为治疗提供了新视角。调节肠道菌群平衡可能有助于缓解抑郁症状。益生菌作为人体肠道中的活性微生物，能够改善微生物群落，帮助维持稳态并增强患者的抗压韧性，促进抑郁症状缓解。探索益生菌如何影响肠道微生物群至关重要，因为其在动物实验与临床试验中的效果可能存在差异。结果差异可能归因于益生菌种类、施用剂量及治疗持续时间等因素。本综述旨在总结益生菌影响肠道菌群的潜在机制，借鉴近期动物与临床研究，以及对肠道微生态变化的观察。此外，本文将重点介绍用于缓解抑郁症的有效益生菌种类，并讨论以恢复肠道菌群平衡为中心的治疗方法。同时，也将探讨益生菌通过影响其他器官的宿主微生物群以改善抑郁症状的潜力，并阐述其对宿主作用的暂时性，这提示我们需要更细致地理解益生菌的安全性和潜在不良反应。

PART.01

Introduction

重度抑郁症（MDD）对全球医疗体系构成了重大负担，并且是引发多种疾病的主要原因。据估计，MDD影响着全球约3.22亿人，已成为一种普遍的精神疾病。鉴于新冠疫情的爆发，世界卫生组织（WHO）已将心理健康列为21世纪全球主要关切问题。这凸显出对经济实惠且易于获取的、针对抑郁、焦虑和压力的干预措施的迫切需求，以减轻全球医疗系统的负担。此外，抑郁症还造成了沉重的经济负担，尤其是在中低收入国家（LMICs）。抑郁症不仅给个体带来绝望感，还会增加罹患肠易激综合征（IBS）、心脏病、炎症性肠病（IBD）、高胆固醇、肥胖、糖尿病（DM）和阿尔茨海默病（AD）等合并症的风险。这些并存的病症显著影响患者的整体健康状况。因此，探索针对抑郁症及其相关并发症的有效治疗方法对科研人员至关重要。

抑郁症的常见治疗方法包括心理疗法，如认知行为疗法、行为激活、冥想和人际心理疗法。药物治疗选择包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、非典型抗抑郁药和三环类抗抑郁药。其他如电休克疗法（ECT）、深部脑刺激（DBS）和高强度光疗法（HILT）也在使用。尽管抗抑郁药物对中度至重度抑郁症有效，但对体重增加等副作用仍存在担忧。一些人在长期治疗中可能对药物产生依赖。值得注意的是，虽然认知行为疗法等部分治疗方法可能对青少年抑郁症无效，但其他方法显示出潜力。基于氯胺酮等药物机制探索新的治疗方法前景广阔。近期研究表明，氯胺酮对肠道菌群的调节可能增强其抗抑郁作用。因此，平衡肠道微生物群或可减轻抑郁症状。近期的研究支持这一观点，即平衡肠道菌群可缓解抑郁症状。临床与动物研究的进展表明，肠道微生物组的变化会影响菌群失调及相关心理健康问题。微生物-肠-脑轴紊乱可损害大脑功能和胃肠道系统，并影响人体内分泌和免疫系统。脑-肠轴失衡会扰乱下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，这是抑郁症发病的核心机制之一。肠道微生物群影响神经递质的合成。脑-肠相互作用、肠道紊乱与氯胺酮作用机制之间的关联，进一步支持了我们关于恢复肠道菌群平衡以改善抑郁症状的假设。调节肠道微生物群的策略包括采用均衡饮食、增加鱼类和omega-3脂肪酸摄入、确保充足营养、考虑使用益生菌以及探索粪菌移植（FMT）等。

一些益生菌菌株可以平衡肠道菌群，恢复肠道稳态。鉴于对微生物-肠-脑轴（MGBA）认识的深入，许多研究者已将益生菌视为一种潜在的抑郁症治疗方法。人体胃肠道中的益生菌对于维持机体平衡至关重要。多项研究证实了益生菌在改善抑郁症状方面的作用。2023年的一项荟萃分析表明，使用益生菌可降低贝克抑郁量表（BDI）得分及整体抑郁严重程度。一项临床试验指出，益生菌能改善MDD患者的言语记忆、海马体功能并减轻认知障碍。与安慰剂相比，根据汉密尔顿抑郁量表和蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表等标准化量表评估，多种益生菌在降低抑郁得分方面显示出更优效果。这些发现强调了MDD中的肠脑关联以及基于微生物群干预认知症状的潜力。益生菌还能有效解决睡眠障碍、口腔黏膜炎、精神分裂症相关抑郁以及IBS等肠道疾病。益生菌在管理内分泌失调（如糖尿病和非酒精性脂肪肝病）中发挥关键作用，并显著减轻纤维肌痛患者的疼痛感。多项荟萃分析观察到，与安慰剂相比，接受益生菌治疗的患者脑源性神经营养因子（BDNF）、C反应蛋白（CRP）和一氧化氮等标志物水平发生变化。

近期一篇综述详细阐述了抑郁症的发病机制，重点关注抑郁患者的肠道菌群失调，包括细菌失衡和非细菌微生物组紊乱。鉴于肠道失衡与这种心理健康状况之间的关联，理解益生菌缓解抑郁的潜力至关重要。本文探讨了肠道失衡与脑-肠轴的关系、益生菌的治疗机制，并总结了近期动物与临床试验的主要发现。此外，本综述揭示了益生菌对人体不同器官宿主微生物群的影响及其在缓解抑郁症状中的作用，同时强调需在认识其作用暂时性的基础上，更细致地理解益生菌的安全性和潜在不良反应。我们的综述旨在提供一个全面、客观且前沿的证据综述，突显使用益生菌治疗抑郁症的潜力与挑战。

PART.02

肠道菌群失调与抑郁症的关联

人体肠道微生物群与肠道生态失调

健康个体的肠道菌群是一个多样化的微生物群落，包含约5000个不同物种及超过7000个细菌菌株。人体肠道内大约有3.8×1013个细菌，近期研究已将肠道微生物群与抑郁症联系起来。研究发现重度抑郁症患者中颤螺旋菌属和另枝菌属水平升高，表明抑郁与肠道菌群之间存在关联。尽管部分结果存在不一致，近期一项研究仍一致观察到抑郁个体体内促炎与抗炎细菌水平均有所降低。David等人的实验结果显示，在给予高剂量糖分、脂肪和抗生素后，实验对象的行为和肠道微生物群发生了改变。该研究观察到厌氧菌属显著减少，而梭菌属则明显增加。此外，空肠弯曲杆菌产生的原癌基因c-FOS可诱发焦虑和抑郁。给予乳杆菌和双歧杆菌可显著减轻抑郁症状，而与健康人群相比，MDD患者体内的乳杆菌和双歧杆菌数量明显减少。这些发现强调了肠道微生物群在焦虑和抑郁病因学中的关键作用，凸显了其在调节大脑神经递质方面的治疗潜力。

抑郁症患者的微生物-肠道轴

图1描绘了脑-肠轴中的多种通路。实验证据表明，抑郁症患者中枢神经系统的变化与肠道菌群之间存在双向关联。在慢性不可预知温和应激（CUMS）模型供体组和受体组的小鼠中，均表现出比对照组显著更高的焦虑和抑郁样行为。广泛的研究揭示了肠道微生物分泌的代谢分子与其作用机制之间可能存在联系。这些分子可通过与小肠上皮层相互作用与宿主进行沟通，从而构成宿主相互作用的基础。穿过肠道上皮后，这些分子进入循环系统，影响神经系统。来源于革兰氏阴性菌的细菌内毒素，可通过免疫和迷走神经机制影响中枢神经系统活动。微生物代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs），对大脑具有直接和间接的影响。此外，微生物神经活性分子，如儿茶酚胺、组胺和γ-氨基丁酸（GABA），也可能发挥作用。除了肠道微生物与中枢神经系统的直接关联外，脑-肠轴也可能解释为何某些外部因素可作为同时影响两者的中介。该轴涉及与神经系统（尤其是迷走神经传入）的相互作用、免疫系统的调节以及SCFAs等小分子的代谢。下文将对微生物-肠-脑轴的具体机制进行更深入的探讨。

图1 脑-肠轴影响抑郁的机制

近期研究表明，迷走神经参与了肠道细菌影响大脑功能的过程。给予小鼠鼠李糖乳杆菌JB-1后，通过高架十字迷宫（EPM）和强迫游泳实验（FST）评估，其焦虑和抑郁行为减少。这些变化与大脑中GABAA mRNA水平和GABAB受体表达的变化相关。值得注意的是，进行迷走神经切断术后，这些效果以及杏仁核和海马体中GABAA表达的相关变化均被消除。临床证据进一步突显了人们日益认识到脑-肠轴及其通过迷走神经介导在肠道菌群失调和MDD动态变化中的作用。该证据指出，连接外周与大脑的炎症过程参与其中，促进了抑郁症的进展。研究深入探讨了在模拟人类症状及对抑郁治疗反应的啮齿类动物模型中，迷走神经信号对抑郁样行为的影响。值得注意的是，观察到迷走神经刺激可逆转经受慢性不可预知温和应激（包括夹尾、冷水游泳、禁食或禁水、夜间光照和电击）的雄性大鼠对糖水偏好降低的现象。作为评估抗抑郁治疗的常用方法，强迫游泳实验表明，迷走神经刺激可减少大鼠的不动时间，提示抑郁样行为减轻。此外，迷走神经在抑郁症易感性模型中的作用已得到证实。在特定的模型动物中，如Wistar Kyoto大鼠和Zucker糖尿病肥胖大鼠，迷走神经刺激同样显示出减少抑郁样行为的效果。值得注意的是，研究表明迷走神经刺激可减轻由社交互动等引发的外周炎症反应，例如降低白细胞介素（IL）-1的表达。

在临床环境中，经皮迷走神经刺激（tVNS）已被证明能有效减轻MDD的症状。这种改善与某些脑区之间功能连接性的改变有关。此外，研究发现tVNS能升高脑脊液中的高香草酸水平，表明单胺代谢增加。因此，tVNS正在成为一种有前景的MDD治疗方法，可能通过改变大脑连接性和增强单胺能神经传递发挥作用。有趣的是，迷走神经信号与更广泛的情绪处理过程密切相关。在MDD患者中，观察到对负面刺激的迷走神经反应增强，以及在哭泣等情绪表达后，迷走神经对心率的调节作用减弱。相比之下，在健康个体中，tVNS降低了对情绪刺激的反应性，同时改善了对面部特征和情绪识别的视觉注意力。急性tVNS还能增强健康受试者在经历身体和认知努力后的积极情绪评分。总之，这些发现表明迷走神经张力在情绪处理、减轻抑郁样行为以及促进参与积极效价行为方面起着关键作用，这在进化背景下是有益的。

关于脑-肠微生物群的研究揭示了炎症与抑郁症之间存在双向联系。肠道微生物组及其代谢物通过循环系统从肠腔运输到肝脏、大脑和肺部等器官，引发局部、组织特异性的免疫反应。压力会损害肠道屏障功能，导致分子释放到血液中，随后激活免疫系统，继而增加促炎细胞因子IL-1和IL-6的水平。一项研究发现抑郁症与炎症生物标志物（包括IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和CRP）升高之间存在相关性。慢性应激可间接改变肠道微生物群组成并影响HPA轴。HPA轴被内部和外部应激源激活，从下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）。该激素刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），导致肾上腺释放皮质醇。因此，肠易激综合征和肠道菌群失衡等疾病频繁发生。微生物的代谢副产物，如SCFAs，以及神经元物质，如儿茶酚胺、组胺和GABA，影响肠上皮细胞并刺激肠神经系统。这种相互作用随后通过迷走神经影响中枢神经系统。一些SCFAs和肽类可以穿过血脑屏障，直接影响中枢神经系统。此外，革兰氏阴性菌上的脂多糖（LPS）可能介导免疫细胞和迷走神经对大脑活动的影响。

PART.03

益生菌改善抑郁的机制

图2阐明了益生菌改善抑郁的机制。传统抗抑郁药常导致副作用，包括口干、嗜睡、视力模糊、失眠、偏头痛、胃肠不适（包括腹泻和便秘）、食欲减退、恶心呕吐以及心悸，还可能增加自杀风险。然而，近期一项针对13项随机对照试验的荟萃分析显示，益生菌在治疗抑郁方面具有显著优势。这些干预措施能减少重度抑郁症患者的药物副作用，并为轻中度抑郁患者提供更安全的选择。值得注意的是，益生菌干预对40岁以下患者效果不显著。因此，需要进一步研究以排除潜在混杂因素并验证这些结果。近期研究表明，某些益生菌菌株可抑制炎症并降低皮质醇水平，从而缓解焦虑和抑郁症状。此外，也有证据表明益生菌通过抗氧化机制改善抑郁症状。

图2 益生菌改善抑郁的机制

脑-肠轴在免疫、内分泌和神经系统之间复杂的通讯网络中起着至关重要的作用。这种复杂的相互作用允许这些系统之间进行双向信号传递和协调，最终影响各种生理过程。这种相互作用的一个方面是大脑对肠道功能的影响。中枢神经系统通过神经通路发送信号来调节消化、营养吸收和肠道蠕动。这些信号可以调节影响肠道内免疫反应的激素和神经递质的释放。肠道微生物群与局部免疫细胞和肠神经系统内的神经元相互作用，影响全身免疫反应，甚至通过其产生的代谢物或神经活性物质影响情绪和行为。这表明，以微生物为中心的治疗可以重建大脑稳态。益生菌作为活的微生物，会影响宿主的肠道微生物组。

益生菌的抗氧化特性

益生菌通过多种机制展现抗氧化特性。一种机制涉及产生代谢物，如谷胱甘肽、叶酸和丁酸盐，这些物质以其抗氧化潜力而闻名。另一种机制涉及鼠李糖乳杆菌GG通过分泌特定的低分子量物质来抑制某些细菌增殖，降低活性氧（ROS）水平，从而影响氧化应激水平。一氧化氮（NO）的生物学意义深远，它介导神经保护作用并与健康状况相关。来自肠道菌群的NO相关代谢物对塑造肠道微生物群的组成至关重要。两项研究发现益生菌治疗稳定了患者体内的NO水平。一些乳杆菌属物种可能通过抑制线粒体呼吸和将硝酸盐转化为NO来抑制氧化应激。

观察到某些乳杆菌菌株可调节环氧合酶2的表达，并降低胸腺巨噬细胞中NADPH氧化酶（NOX）的活性，从而减少ROS的产生。益生菌还具有一种有趣的抗氧化特性，即能有效结合Fe2+和Cu2+等金属离子，从而防止这些离子催化氧化反应。氧化应激可降低脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，而BDNF是神经可塑性的关键蛋白。研究表明，使用益生菌会导致BDNF水平升高，这与非抑郁个体以及患有躯体共病的个体抑郁症状的减轻相关。评估该参数的研究观察到BDNF水平升高。肠道微生物群产生的短链脂肪酸（SCFAs）可能影响BDNF的表达。与健康个体相比，抑郁症患者的SCFAs水平通常显著较低。不适当的SCFAs水平会损害肠道屏障的完整性，导致肠道细菌及其抗原易位，可能引起宿主轻度炎症。动物研究表明，益生菌可改善认知能力并提高BDNF水平。此外，研究指出益生菌能恢复BDNF的表达并减少焦虑样行为。

益生菌的抗炎特性

针对益生菌的抗炎益处已进行了大量研究，包括乳杆菌属、双歧杆菌属和肠球菌属在内的多种菌株已显示出其能够降低炎症细胞因子水平。此外，研究发现益生菌通过促进IL-10的释放和激活调节性T细胞群来发挥免疫调节抑制作用。肠道微生物群对免疫系统功能和肠道屏障完整性具有重要影响。益生菌产生的短链脂肪酸（SCFAs），如丁酸，通过激活G蛋白偶联受体在降低促炎细胞因子水平方面起着关键作用。益生菌不改变细胞因子的总量，但会影响其比例。促炎性IL-6和TNF-α水平降低，而IL-2、IL-4和干扰素γ（IFN-γ）水平升高。此外，某些双歧杆菌菌株能够合成纤连蛋白Ⅲ型结构域（FN3），这是一种可与TNF-α结合的蛋白质。另外，这些菌种可通过抑制Toll样受体（TLR）的激活来预防炎症反应。补充鼠李糖乳酪杆菌Fmb14在增强神经炎症反应方面显示出积极效果，其证据包括IL-18和NF-κB水平降低，以及通过提升紧密连接蛋白1（ZO-1）和闭合蛋白水平来增强血脑屏障功能。

益生菌对中枢神经系统的影响

近期一项研究通过评估血清素（一种在大脑中负责调节情绪的重要神经递质）水平，探讨了益生菌干预对中枢神经系统的影响。结果表明，益生菌干预有效地使前额叶皮质和脑干中升高的5-HT周转率恢复正常。脑源性神经营养因子（BDNF）是影响大脑可塑性、记忆形成和整体神经功能的关键成分，对维持大脑健康起着不可或缺的作用。然而，研究发现抑郁症患者的BDNF水平降低。与此同时，摄入益生菌与BDNF表达增加相关。此外，临床前研究发现，摄入益生菌会导致血清素（一种参与多种生理过程的关键神经递质）发生分子水平的改变。例如，研究显示摄入益生菌后血浆色氨酸（血清素的前体）水平升高。类似地，有研究观察到益生菌摄入后，5-羟吲哚乙酸（5-HIAA，5-HT的主要代谢物）水平降低，这与西酞普兰抗抑郁治疗所见效果相似。这些发现表明，益生菌有潜力对中枢神经系统产生有益影响。需要强调的是，抑郁症不仅与神经递质的改变有关，也与大脑形态的变化相关。

在以下益生菌菌株中观察到神经递质的变化：鼠李糖乳杆菌和干酪乳杆菌分泌γ-氨基丁酸（GABA），可能通过神经通路调节中枢GABA能系统和HPA轴。瑞士乳杆菌也分泌GABA（促进睡眠改善）和5-HT（可能通过神经通路向中枢5-HT系统传递信号）。此外，瑞士乳杆菌分泌的去甲肾上腺素可能影响中枢神经系统。另外，罗伊氏乳杆菌分泌的组胺已知能减少肠上皮细胞（EPC）分泌促炎细胞因子。该机制可能有助于降低循环中的炎症标志物（如LPS、IL-6和皮质酮），同时防止炎症诱导的海马体BDNF水平降低。除神经递质外，与益生菌相关的信号分子还包括细菌分泌蛋白、丁酸盐和其他生物活性化合物。一项研究表明，益生菌改善了抑郁症患者的肠道菌群组成。具体而言，鼠李糖乳杆菌Fmb14显示出调节肠道菌群失调的能力，导致阿克曼氏菌（从18.9%降至5.4%）、黏液螺菌（从0.6%降至0.1%）和双歧杆菌（从0.32%降至0.03%）水平降低。在考量当前关于益生菌改善抑郁机制的研究时，必须强调几个关键方面：1）对益生菌机制的大部分见解来源于临床前和体外数据，近期动物实验研究的贡献有限；2）一些研究忽略了细菌物种的菌株特异性效应。

益生菌对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响

近期一项关于复合益生菌改善抑郁症状的试验，通过评估应激诱导的神经内分泌变化，检测了HPA轴相关激素的变化。给予益生菌后，抑郁小鼠的血清皮质酮水平和下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）恢复正常，提示潜在的治疗效果。另一项研究证实了HPA反应性与肠道微生物群之间的相互依赖关系。在神经传递方面，多项啮齿类动物研究表明，摄入益生菌减轻了应激诱导的ACTH、皮质酮、肾上腺素和去甲肾上腺素等激素水平的升高。这些结果表明益生菌可以调节HPA轴的活性。在一项对大鼠进行的实验研究中发现，给予益生菌会导致参与调节HPA轴的基因表达下调，具体包括盐皮质激素受体（MR）、促肾上腺皮质激素释放激素受体1（Crh-r1）和Crh-r2。例如，婴儿双歧杆菌已被证明对HPA轴有镇静作用。另一项研究指出，给予益生菌补充剂一个月的大鼠，其尿液皮质醇水平降低，同时这些补充剂也减少了焦虑相关行为。此外，胃肠道含有感觉神经末梢，可被肠道微生物群通过迷走神经通路激活。在啮齿类动物中，迷走神经刺激诱导下丘脑中促肾上腺皮质激素释放因子前体mRNA表达上调，从而使HPA轴相关参数恢复正常。

PART.04

益生菌对各器官宿主微生物群的潜在影响

大量研究集中于胃肠道的微生物群，但由于其他器官的微生物群丰度相对较低，对其探索仍然有限。本讨论主要探讨宿主其他器官微生物群的影响，特别关注其对中枢神经系统疾病（如抑郁症）的意义。人类口腔拥有一个多样化的微生物群落，称为口腔微生物组，它是人体内第二大微生物群落，由病毒、细菌、古菌、真菌和原生动物组成，主要栖息于牙齿硬表面（包括义齿）和口腔黏膜软组织上。这些微生物种群对口腔健康至关重要，并与个体的心理和神经健康密切相关。研究表明，口腔微生物组失衡与精神疾病和神经退行性疾病的发生存在关联。例如，患有精神疾病的个体常表现出较差的口腔卫生和牙周疾病，导致龋齿、缺牙和补牙增多，以及牙齿脱落加剧。尤其是在精神疾病患者中，牙周炎患病率显著更高，这意味着牙周疾病可能增加患神经精神疾病的风险。

双相情感障碍患者牙周炎发病率升高，伴放线菌聚集杆菌和牙龈卟啉单胞菌水平上升，表明牙周疾病、总细菌负荷与抑郁发作之间存在强烈关联。这表明口腔微生物群水平的变化可能影响牙周状况，并影响双相情感障碍患者的抑郁症状。此外，首次发作的精神分裂症患者的唾液微生物组多样性超过精神病临床高风险个体和健康对照组，凸显了口-脑轴在精神疾病中的潜在作用，并提示口腔微生物群与心理健康之间存在复杂的相互作用。然而，需要更大样本量的进一步研究来阐明这些关联。近期研究还揭示，环境因素（如饮酒和空气污染）可能通过改变口腔微生物组的昼夜节律或组成来影响心理健康，从而强调了将口腔微生物组纳入干预策略的重要性。一篇综述指出，单独补充乳杆菌属或联合补充双歧杆菌属，可能对产前和产后的MDD具有保护性益处。益生菌被认为可增强胰岛素敏感性，可能降低妊娠期糖尿病风险。它们也被认为通过调节大脑活动来减轻焦虑和抑郁。此外，益生菌与阴道微生物群相互作用，促进有益菌的有利环境，并被认为能增强抗炎作用或减少促炎细胞因子。探索益生菌对非胃肠道器官宿主微生物群的影响尚处于起步阶段，但为未来研究展现了广阔前景。

PART.05

益生菌安全性评估

围绕益生菌缓解抑郁症状有效性的争论，与对其安全性的日益关注并存。考虑与使用益生菌相关的潜在不良事件至关重要。在十三项考察不良结果的荟萃分析中，有4项报告了不良事件的发生，其中两项涉及胃肠道症状。先前的综述对益生菌相较于安慰剂的有效性提出了质疑，同时也指出缺乏全面的安全性数据。Didari等人发现，益生菌对健康个体通常是安全的，但对危重病人、住院患者、术后患者或免疫功能低下者等特定人群可能存在不良反应的风险。此外，研究表明，尽管极其罕见，益生菌菌株也可能导致人类感染。亟需就安全性和不良事件进行更详细的探讨。现有证据并未表明风险增加，但有零星报告称益生菌在某些情况下可能加重病情，例如在接受放疗的患者中。总体而言，现有文献未能就益生菌干预的安全性得出确定性结论，主要原因是缺乏对不良事件的系统性报告。

关于益生菌对抑郁症状的影响，实验结果不尽相同，一些表明有益，另一些则显示无效。在当前临床试验的背景下，补充益生菌对MDD患者肠道微生物群的短期影响有限。尽管观察到了不同的定植模式，但大多数研究报告，经过4至8周的益生菌治疗后，肠道微生物组组成并未发生显著变化，这表明肠道菌群的变化可能是暂时和短暂的。这些观察结果可能限制了对益生菌治疗潜力的全面理解。

PART.06

Concluding and Future Perspectives

越来越多来自人类和动物研究的证据表明，以生态失衡为特征的肠道菌群失调与抑郁症之间存在相关性。这一认识为通过恢复肠道菌群平衡来治疗抑郁症这一潜在疗法打开了大门。益生菌作为可增强肠道菌群的微生物，在此背景下受到了广泛关注。多项研究证实，益生菌可在一定程度上改善抑郁症状。药物治疗无法通过增强肠道菌群来提高疗效，而抗抑郁药却表现出类似于抗生素的抑菌特性。然而，抗生素可能伴随潜在的副作用，可能导致人体出现不良反应。这凸显了益生菌作为药物治疗的一种微创替代方案的可能性，或可改善抑郁症患者的肠道菌群组成。本综述系统地讨论了已显示出减轻抑郁症状效果的具体益生菌菌株，并结合从动物模型和临床试验中获得的见解，整合了其作用机制。

研究方法上的异质性构成了一个重大障碍，因为所采用的菌株和益生菌组合各不相同，使得结论的一致性变得复杂。此外，剂量、治疗时长和参与者人口统计学特征的差异也给结果比较增加了复杂性。应对这些挑战需要重点关注抑郁症背景下益生菌研究的标准化。建立标准化方案对于未来研究产生可靠的研究结果至关重要。此外，针对个体差异量身定制的精准治疗也是一个关键考量。鉴于遗传、环境、生活方式等因素的影响，益生菌干预的效果很可能因人而异。个性化的治疗策略应考虑每个个体独特的肠道菌群特征、饮食习惯及其他相关因素，以优化益生菌疗法。微生物组研究的进展和创新诊断工具的开发对于有效实施这些个性化方法至关重要。同时，饮食对抑郁症患者的影响至关重要。调整不健康的饮食模式，并采用富含维生素、矿物质、多不饱和脂肪和氨基酸等重要营养素的均衡饮食，是实现大脑最佳功能的关键。地中海饮食以其富含水果、坚果、蔬菜、谷物、豆类和海鲜为特点，因其营养密集的特性，被认为具有预防抑郁的潜力。此外，还观察到维生素B12摄入量与抑郁之间存在负相关关系。有必要进一步研究这些有机化合物在缓解抑郁方面的治疗潜力，旨在将其转化为用于心理健康预防和治疗的药物或功能性食品。

为了建立益生菌安全性的评估体系、确证性研究以及针对抑郁症的个性化治疗，进行更严格的实验研究和高质量、大规模的临床试验对于阐明其潜在机制至关重要。未来的研究应侧重于通过大数据分析和临床试验结果，识别与抑郁症相关的关键肠道致病菌。通过表征这些致病菌，可以建立一个益生菌菌种库来抵消其影响。该策略应侧重于科学的兼容性、以肠道微生物群为靶点、阐明益生菌作用的具体机制，并最终以预防或治疗抑郁症为目标。

Elucidating the role of probiotics in modulating depression pathophysiology: insights from animal models and clinical trials - a narrative review

Sashuang Donga,b,1, Fanyu Haoa,1, Bin Xuea, Sitong Wua, Ruimin Zhongb, Zhenlin Liaoa,*, Hongying Hanc,*, Xiang Fanga,*

a College of Food Science, South China Agricultural University, Guangzhou 510630, China

b Guangdong Provincial Key Laboratory of Utilization and Conservation of Food and Medicinal Resources in Northern Region, Shaoguan University, Shaoguan 512000, China

c Department of Psychiatry, The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University, Guangzhou 510630, China

1 Both authors contributed equally.

*Corresponding author.

Abstract

With the ongoing COVID-19, a significant increase in global depression rates has placed a considerable strain on healthcare systems. Conventional pharmaceutical methods have shown limitations in treating this rise in depression. Therefore, identifying new potential treatments for depression is crucial. Maintaining a balanced gut microbiota is vital for human health and immune system function due to its complex bidirectional relationship with the brain. Numerous studies have established a robust correlation between anxiety and depression disorders, as well as the composition of microbial communities in the gastrointestinal tract, providing a fresh perspective. Adjusting the balance of gut microbiota may help alleviate depression symptoms. Probiotics, live microorganisms in the human gut, can improve the microbial community, help maintain homeostasis and stress resilience to remission in patients with depression. It is essential to explore how probiotics affect gut microbiota since their impact can differ between animal experiments and clinical trials. The variation in results may be attributed to factors like the probiotic type, administered dosage, and treatment duration. The purpose of this review is to summarize the potential mechanisms by which probiotics affect gut microbiota, drawing from recent animal and clinical studies and observations on gut microbial ecology shifts. Additionally, this review will spotlight effective probiotic species for depression relief and discuss treatments centered on restoring gut microbial balance. Furthermore, it will also discuss the potential of probiotics on host microbiota in other organs to improve depressive symptoms and demonstrate the transient nature of the need for a more nuanced understanding of the safety and potential adverse effects of probiotics.

Reference:

DONG S S, HAO F Y, XUE B, et al. Elucidating the role of probiotics in modulating depression pathophysiology: insights from animal models and clinical trials - a narrative review[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(9): 9250201. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250201.

翻译： 林安琪 （实习）

编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇

封面图片：摄图网

为进一步促进动物源食品科学理论的完善与创新，加速科研成果向实际生产力的转化，助力产业实现高质量、可持续发展，由北京食品科学研究院、中国肉类食品综合研究中心、中国食品杂志社与海南大学、海南热带海洋学院、江西农业大学共同举办的“2026年动物源食品科学与人类健康研讨会”，将于2026年11月14-15日（11月13日报到）在中国 海南 海口召开。

长按或微信扫码进行注册

会议招商招展

联系人：杨红；电话：010-83152138；手机：13522179918（微信同号）