Cell Metabolism I 南京中医药大学王荣团队：肠炎缓解，肝脏为何仍“记得”？组蛋白乳酰化揭示肠-肝轴炎症与代谢记忆!

2026年10月7日，南京中医药大学、南京鼓楼医院、南京医科大学第一附属医院及江苏省中医院等机构的研究团队在国际学术期刊Cell Metabolism （Q1，IF=37.0，TOP期刊）在线发表题为“Histone lactylation scarring transmits metabolic and epigenetic memory across the gut-liver axis”的研究论文。Heng Dong、Jinyang Li、Daowei Yang和Sheng Zhou为共同第一作者，Shiyan Li、Huilian Shi、Xiaolei Zhu和王荣教授为通讯作者。论文于2026年3月17日投稿，7月21日修回，9月10日接收。

本研究聚焦溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）缓解后仍存在的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）易感性，试图回答一个关键问题：当肠道炎症已经得到控制，为什么部分患者仍可能面临持续的肝脏代谢损伤风险？

研究团队提出，既往肠道炎症可能通过重塑巨噬细胞的代谢状态和表观遗传特征，留下持续存在的“炎症记忆”。即使肠道黏膜恢复、经典炎症指标下降，部分结肠巨噬细胞仍保留糖酵解活化和组蛋白H3K9乳酰化（H3K9la）特征。在后续高脂饮食（high-fat diet，HFD）挑战下，这些细胞能够沿肠—肝轴传递炎症信号，加重肝脏脂质沉积及组织损伤。

【通讯作者简介】

王 荣 教授

南京大学医学博士，瑞典林雪平大学联合培养博士，现为南京中医药大学青年特聘教授。

主要聚焦于代谢与表观遗传重塑调控肠肝炎症性疾病的病理串扰与易感机制研究，及中西医诊疗方案探索。以第一或通讯作者在Cell Metabolism、Genome Medicine、Cell Reports等期刊发表论文二十余篇，主持国家自然科学基金面上项目和青年基金项目、江苏省高等学校基础科学（自然科学）研究面上项目等多项课题。

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【摘 要】

本研究聚焦溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）缓解后代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）易感性增加的潜在机制。研究团队结合临床结肠黏膜样本、DSS诱导的结肠炎缓解小鼠模型、单细胞测序及表观遗传学分析发现，UC缓解后，部分LCN2⁺结肠巨噬细胞仍持续存在，并保留糖酵解活化和组蛋白H3K9乳酰化（H3K9la）特征，形成持久的代谢与表观遗传记忆。在后续高脂饮食刺激下，这些巨噬细胞可通过肠—肝轴迁移并增强肝脏炎症反应及脂质沉积。机制研究表明，染色质重塑因子BRG1与转录因子CEBPB协同参与H3K9la相关染色质的转录调控，维持Lcn2和Pkm等基因的表达，形成持续的代谢与炎症激活状态。进一步研究发现，髓系细胞特异性敲除Smarca4或阻断巨噬细胞迁移均可减轻后续MASLD相关肝损伤。该研究揭示了组蛋白乳酰化介导的巨噬细胞炎症记忆在肠—肝轴疾病进展中的重要作用，为理解UC缓解后持续存在的肝脏代谢疾病风险及探索潜在干预靶点提供了新的研究依据。

01

研究背景及科学问题

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种慢性复发性炎症性肠病，其临床病程通常表现为炎症活动与缓解交替。尽管现有治疗能够有效控制肠道炎症并促进黏膜愈合，但部分患者在疾病缓解后仍存在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）等肠外并发症风险。传统肠—肝轴研究主要关注肠屏障功能受损、肠道菌群失衡及微生物相关炎症因子向肝脏转移等机制，但这些机制尚不能充分解释肠道炎症消退后，肝脏代谢疾病易感性为何仍持续存在。

近年来，免疫代谢重编程与表观遗传调控在慢性炎症性疾病中的作用受到广泛关注。巨噬细胞在炎症刺激后可发生持续的代谢和表观遗传改变，形成类似训练性免疫的长期记忆。其中，糖酵解增强及乳酸积累不仅参与细胞能量代谢，还可通过组蛋白乳酰化（histone lactylation）影响基因转录。然而，既往肠道炎症是否能够通过组蛋白乳酰化形成持久的巨噬细胞记忆，以及这种记忆能否跨越肠道与肝脏之间的组织屏障，促进后续MASLD发生发展，目前仍缺乏系统的机制研究。

基于上述背景，本研究重点围绕以下科学问题展开：

1. UC缓解后，肠道巨噬细胞是否仍保留持续的代谢重编程和组蛋白乳酰化修饰，形成长期炎症记忆？

2. 携带代谢与表观遗传记忆的巨噬细胞能否通过肠—肝轴迁移，在后续代谢应激下促进MASLD进展？

3. H3K9la及其相关染色质调控因子如何维持巨噬细胞的炎症记忆，其关键分子机制是什么？

本研究旨在从免疫代谢与表观遗传调控角度，揭示既往肠道炎症影响后续肝脏代谢损伤的潜在机制，为理解UC缓解期肝脏疾病易感性的持续存在及寻找新的干预靶点提供理论依据。

02

重要发现及亮点

1. UC缓解后巨噬细胞仍保留糖酵解活化和组蛋白乳酰化特征

研究首先分析了溃疡性结肠炎（UC）活动期和缓解期患者的结肠黏膜样本，探讨肠道炎症消退后巨噬细胞是否仍存在持续的代谢及表观遗传异常。研究纳入7例UC患者活动期和缓解期配对样本及6例健康对照，通过RNA测序、RT-qPCR、Western blot、多重免疫组化及流式细胞术，系统评价单核细胞/巨噬细胞的代谢特征。

结果显示，与健康对照相比，UC活动期和缓解期结肠CD14⁺单核细胞/巨噬细胞中，糖酵解关键酶HK2、PKM2及LDHA的表达均明显升高。尽管缓解期肠道黏膜结构有所恢复，糖酵解相关分子仍维持较高表达水平。进一步检测发现，UC缓解期巨噬细胞的组蛋白H3K9乳酰化（H3K9la）水平同样持续升高，与活动期相比未完全恢复至正常水平。多重免疫组化结果进一步证实，H3K9la在CD14⁺细胞中存在明显富集。

上述结果表明，UC临床缓解并不意味着肠道巨噬细胞的代谢及表观遗传状态完全恢复。持续的糖酵解活化与H3K9la修饰可能共同构成既往炎症留下的分子记忆，为后续肝脏代谢损伤易感性增加提供潜在基础。

图1：UC缓解期CD14⁺单核细胞/巨噬细胞持续存在糖酵解活化及H3K9la修饰。（A）健康对照（HD）、UC活动期（UC active）和缓解期（UC remission）结肠组织的RNA测序研究流程。（B）不同组别单核细胞/巨噬细胞相关标志基因的表达热图。（C）糖酵解相关基因表达热图，突出HK2、PKM2及LDHA等关键分子。（D）RT-qPCR检测三组结肠样本中HK2、PKM2和LDHA的mRNA表达水平。（E）Western blot检测HK2、PKM2及LDHA蛋白表达。（F）多重免疫组化检测结肠组织中CD14（红色）与PKM2（绿色）的表达及定位，DAPI标记细胞核。（G）流式细胞术检测结肠CD45⁺CD14⁺单核细胞/巨噬细胞中HK2、PKM2和LDHA的表达分布。（H）糖酵解及乳酸相关代谢通路示意图，展示HK2、PKM2及LDHA参与的关键代谢步骤。（I）Western blot检测泛赖氨酸乳酰化（Pan Kla）及H3K9la水平。（J）H3K9la蛋白水平的定量分析。（K）多重免疫组化检测CD14（绿色）与H3K9la（红色）的共定位。（L）糖酵解增强、乳酸生成及H3K9la介导潜在转录调控的机制示意图。图中数据以均值±SEM表示；ns表示无统计学显著差异。

2. 持续存在的LCN2⁺结肠巨噬细胞增加后续MASLD易感性

为明确既往肠道炎症是否影响后续肝脏代谢损伤，研究团队建立了“结肠炎—缓解—高脂饮食”的双重打击小鼠模型。首先采用葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导结肠炎，随后通过美沙拉嗪治疗促进炎症缓解，再给予高脂饮食（HFD）诱导MASLD。通过肝脏组织病理学分析及血清生化检测，评价既往结肠炎对肝脏损伤的影响。

结果发现，与单纯HFD处理的正常对照小鼠相比，UC缓解后接受HFD的小鼠出现更明显的肝脏脂质沉积、炎症细胞浸润和纤维化相关改变，同时血清ALT、AST及非酒精性脂肪性肝病活动度评分（NAS）显著升高。相比之下，结肠炎缓解后继续普通饲料喂养的小鼠未出现明显MASLD病理改变，提示既往炎症主要增加后续代谢应激下的肝脏损伤易感性。

进一步通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单细胞染色质可及性测序（scATAC-seq），研究鉴定出一类在UC活动期扩增、缓解期仍持续存在的LCN2⁺巨噬细胞亚群。该细胞群富集炎症反应、趋化迁移及代谢相关基因，并具有区别于传统M1/M2分类的转录特征。流式细胞分析发现，即使不进行HFD刺激，LCN2⁺巨噬细胞仍可在缓解期小鼠结肠中持续存在至少12周。

为验证其功能，研究利用Lcn2条件性DTR模型，在UC缓解期选择性清除LCN2启动子活跃的髓系细胞。结果显示，清除LCN2⁺巨噬细胞后，后续HFD诱导的肝脏脂质沉积、炎症反应及组织损伤明显减轻。

这些发现说明，LCN2⁺巨噬细胞可能是既往肠道炎症持续影响肝脏代谢健康的重要细胞基础，其长期存在使肠道炎症经历转化为后续MASLD易感状态。

图2：持续存在的LCN2⁺结肠巨噬细胞与UC缓解后MASLD易感性增加有关。（A）DSS诱导结肠炎、美沙拉嗪治疗及后续HFD诱导MASLD的动物模型流程图。（B）正常对照与UC缓解后HFD处理小鼠肝组织的油红O、H&E、α-SMA及CD86染色，评价脂质沉积、组织损伤、纤维化和炎症反应。（C）血清ALT、AST及NAS评分比较。（D）用于单细胞RNA测序和scATAC-seq的实验设计。（E–G）不同组别结肠细胞的UMAP聚类、细胞类型鉴定及细胞组成分析。（H）巨噬细胞亚群的UMAP分布。（I–J）不同巨噬细胞亚群的转录特征及比例变化，鉴定LCN2⁺巨噬细胞群。（K）拟时序分析巨噬细胞的状态变化轨迹。（L）不同巨噬细胞亚群M1/M2极化相关特征分析。（M）利用Lcn2^LSL-DTR/LSL-DTR; Lyz2^Cre/+ 小鼠在UC缓解期清除LCN2⁺巨噬细胞的实验流程。（N）清除LCN2⁺巨噬细胞后小鼠血清ALT、AST及NAS评分变化。（O）清除LCN2⁺巨噬细胞后肝组织油红O、H&E、α-SMA及CD86染色结果。

3. LCN2⁺巨噬细胞通过代谢重编程和趋化迁移参与肠—肝轴炎症传递

为进一步阐明LCN2⁺巨噬细胞的功能特征，研究团队结合单细胞转录组分析、细胞外酸化率（ECAR）检测、乳酸测定及基因表达干预，探索LCN2与巨噬细胞代谢重编程之间的关系。

结果显示，LCN2⁺巨噬细胞显著富集糖酵解相关通路，尤其表现出较高的Pkm表达水平。与LCN2敲低细胞相比，LCN2过表达的骨髓来源巨噬细胞糖酵解活性及细胞内乳酸水平明显增加，同时伴随HK2、PKM2、LDHA及H3K9la表达升高。免疫荧光结果进一步证实，在UC活动期和缓解期结肠组织中，LCN2⁺巨噬细胞同时具有较强的糖酵解和组蛋白乳酰化特征。

此外，GO分析显示该细胞群富集白细胞迁移、趋化及先天免疫激活相关通路，其中趋化因子CCL3及其受体CCR1表达明显升高。采用CCR1拮抗剂BX471干预后，HFD诱导的肝脏脂质沉积、炎症浸润及纤维化相关病变减轻，提示CCL3/CCR1相关迁移信号参与这一病理过程。

为验证LCN2⁺巨噬细胞的肝脏迁移及致病潜力，研究采用细胞示踪和过继转移实验。结果显示，转移的GFP标记LCN2过表达巨噬细胞能够在肝门区域被检测到。进一步比较发现，接受LCN2过表达巨噬细胞的小鼠表现出更严重的HFD相关肝脏损伤，而LCN2敲低可减轻这一效应。体外共培养实验也显示，LCN2过表达巨噬细胞可增强Kupffer细胞炎症反应，并促进脂肪酸刺激下肝细胞的脂质积累。

上述结果支持，LCN2⁺巨噬细胞兼具代谢活化、炎症调控及迁移能力，可能作为肠—肝轴炎症信息传递的重要细胞载体。

图3：LCN2⁺巨噬细胞具有增强的糖酵解活性、乳酰化水平及趋化迁移能力。（A）不同结肠巨噬细胞亚群差异表达基因的KEGG通路富集分析。（B）糖酵解相关基因在不同巨噬细胞亚群中的表达点图。（C）Pkm在巨噬细胞亚群中的UMAP表达分布。（D）ECAR检测对照、LCN2过表达（OE）及敲低（KD）巨噬细胞的糖酵解活性。（E）不同处理组细胞内乳酸水平。（F–G）Western blot检测HK2、PKM2、LDHA、Pan Kla及H3K9la蛋白表达。（H）多重免疫组化检测结肠组织中LCN2与巨噬细胞标志物F4/80的表达。（I）检测F4/80⁺巨噬细胞中PKM2及H3K9la的表达和分布。（J）不同巨噬细胞亚群的GO功能富集分析，突出迁移、趋化和炎症激活相关过程。（K）Ccl3和Ccr1在巨噬细胞亚群中的UMAP表达分布。（L–M）Western blot及RT-qPCR检测不同组别CCL3和CCR1的表达。（N）多重免疫组化检测CCL3与F4/80的共定位。（O）拟时序分析中Ccl3、Ccr1和Pkm表达变化的热图。（P）CCR1拮抗剂BX471处理后肝组织油红O、H&E、CD86和α-SMA染色。（Q）过继转移GFP标记LCN2过表达巨噬细胞后，检测其在肝门区域的定位。（R）过继转移LCN2过表达或敲低巨噬细胞后，检测肝脏F4/80⁺巨噬细胞中的LCN2表达。（S）不同巨噬细胞过继转移组在HFD刺激后的肝脏油红O、H&E、CD86及α-SMA染色结果。

4. H3K9la相关染色质重塑维持LCN2⁺巨噬细胞的代谢与表观遗传记忆

为探索LCN2⁺巨噬细胞在炎症缓解后仍维持异常活化状态的分子基础，研究团队整合scRNA-seq、scATAC-seq及H3K9la CUT&Tag测序，分析巨噬细胞中染色质可及性及乳酰化修饰的变化。

研究发现，UC缓解期LCN2⁺巨噬细胞仍保持较高的炎症及糖酵解相关基因表达，其中Lcn2和Pkm基因位点表现出增强的染色质可及性。H3K9la CUT&Tag分析进一步显示，UC活动期及缓解期巨噬细胞在转录起始位点（TSS）附近持续存在H3K9la富集，尤其在Lcn2和Pkm基因相关区域表现突出。CUT&Tag-qPCR验证了缓解期巨噬细胞中上述基因启动子区域H3K9la富集水平的升高。

为明确糖酵解与乳酰化修饰之间的功能联系，研究进一步使用L-乳酸和糖酵解抑制剂2-DG干预原代结肠巨噬细胞。结果显示，20 mM L-乳酸处理12 h可提高H3K9la、PKM2及LCN2表达，而5 mM 2-DG处理12 h则抑制这些分子的表达。

研究结果表明，持续的糖酵解活化及乳酸代谢变化与H3K9la修饰密切相关，并可能通过维持Lcn2和Pkm等基因的转录活性，使巨噬细胞在炎症缓解后仍保留异常的免疫代谢状态。这提示，H3K9la相关染色质重塑可能是巨噬细胞长期炎症记忆的重要表观遗传基础。

图4：H3K9la相关染色质重塑参与维持LCN2⁺巨噬细胞的代谢和转录记忆。（A）scATAC-seq鉴定结肠主要细胞类型的UMAP分布。（B）整合scRNA-seq与scATAC-seq数据后不同细胞群的UMAP分布。（C）主要结肠细胞群谱系相关基因表达热图。（D）联合单细胞分析鉴定巨噬细胞亚群。（E）拟时序分析巨噬细胞状态转变轨迹。（F–G）基因组浏览器展示Pkm和Lcn2位点的染色质可及性变化。（H）H3K9la CUT&Tag分析不同组巨噬细胞转录起始位点附近的修饰富集情况。（I）H3K9la在转录起始位点附近的平均富集信号曲线。（J）基因组浏览器展示Pkm和Lcn2位点的H3K9la CUT&Tag信号分布。（K）H3K9la富集相关基因的KEGG通路分析。（L）CUT&Tag-qPCR验证Pkm和Lcn2启动子区域H3K9la的富集变化。（M）Western blot检测L-乳酸或2-DG处理后巨噬细胞H3K9la、LCN2和PKM2的表达。（N）免疫细胞化学染色（ICC）检测不同处理组H3K9la、LCN2及PKM2的表达与细胞分布。

5. BRG1参与H3K9la相关表观遗传调控，并促进后续MASLD进展

在确定H3K9la与巨噬细胞炎症记忆密切相关后，研究团队进一步关注染色质重塑因子BRG1（由Smarca4编码），探索其是否参与乳酰化相关染色质状态的维持及后续肝脏损伤。

免疫组化及Western blot结果显示，BRG1在UC活动期和缓解期结肠组织中均明显升高，并与F4/80⁺巨噬细胞中的H3K9la信号存在空间共定位。共免疫沉淀（Co-IP）实验进一步发现，BRG1与H3K9la标记的组蛋白H3存在分子关联。基于AlphaFold 3的结构预测及分子对接分析提示，H3K9乳酰化可能改变BRG1与组蛋白H3之间的相互作用界面，为二者关联提供潜在结构解释，但这一预测本身并不能证明BRG1对H3K9la具有特异性直接识别能力。

为验证BRG1的功能，研究进一步通过过表达或敲低BRG1，观察UC缓解后HFD诱导的MASLD表型。结果显示，BRG1过表达明显加重肝脏脂质沉积、炎症浸润及纤维化相关改变，伴随AST、ALT和NAS评分升高；而BRG1敲低则显著减轻上述病理改变。同时，BRG1过表达可提高巨噬细胞H3K9la和LCN2水平，敲低BRG1则产生相反作用。

这些结果说明，BRG1不仅与H3K9la相关染色质状态存在分子联系，还参与维持巨噬细胞的异常转录程序，并促进后续MASLD相关肝损伤，提示BRG1可能是连接既往肠道炎症和继发肝脏代谢异常的重要调控节点。

图5：BRG1参与H3K9la相关染色质记忆并促进UC缓解后MASLD进展。（A）免疫组化检测人和小鼠不同疾病阶段结肠组织中BRG1的表达。（B）Western blot检测人和小鼠结肠组织BRG1蛋白水平。（C）多重免疫组化显示F4/80⁺巨噬细胞中BRG1与H3K9la的空间共定位。（D–E）Co-IP实验分析BRG1与H3K9la标记组蛋白之间的分子关联。（F）BRG1与未修饰或K9乳酰化组蛋白H3相互作用的结构预测模型。（G–I）不同BRG1干预组在HFD诱导MASLD后血清AST、ALT及NAS评分比较。（J）不同处理组肝组织油红O和H&E染色，评价脂质沉积及组织病理变化。（K）肝组织CD86⁺巨噬细胞密度定量分析。（L）RT-qPCR检测肝脏α-SMA的mRNA表达。（M）多重免疫组化检测不同BRG1干预组肝脏F4/80⁺巨噬细胞中H3K9la和LCN2的表达。（N）Western blot检测BRG1、LCN2和H3K9la蛋白水平。（O）上述蛋白表达的定量分析。OE表示过表达，KD表示敲低。

6. BRG1与CEBPB协同调控Lcn2转录，参与维持巨噬细胞的炎症记忆

为进一步明确BRG1如何参与H3K9la相关基因转录，研究团队联合分析单细胞染色质可及性及转录组数据，筛选与LCN2⁺巨噬细胞异常激活相关的转录调控因子。

结果发现，转录因子CEBPB（C/EBPβ）在LCN2⁺巨噬细胞中表现出较高的表达水平，其结合基序附近的染色质可及性也明显增强。Western blot和多重免疫组化进一步显示，CEBPB在UC活动期和缓解期结肠组织中持续表达，并与BRG1及LCN2存在空间共定位。

随后，研究通过Co-IP实验发现，BRG1、CEBPB与H3K9la标记的组蛋白H3存在分子相互作用。双荧光素酶报告实验显示，过表达BRG1或CEBPB均可增强野生型Lcn2启动子活性，而相应的抑制剂能够减弱这一效应；当相关启动子位点发生突变后，其响应明显减弱。进一步的CUT&Tag-PCR分析证实，BRG1与CEBPB在Lcn2启动子区域存在富集，使用BRG1抑制剂BRG1-IN-1或CEBPB抑制剂ST101后，相应的启动子结合信号下降。

上述结果表明，BRG1与CEBPB能够协同参与H3K9la相关染色质环境中的Lcn2转录调控。研究由此提出，糖酵解及乳酸代谢、H3K9la修饰、BRG1介导的染色质重塑以及CEBPB参与的转录激活可能形成相互促进的调控网络，从而维持巨噬细胞的长期代谢和炎症记忆。

图6：BRG1与CEBPB协同参与H3K9la相关染色质调控及Lcn2转录激活。（A）基于scATAC-seq和scRNA-seq分析不同巨噬细胞亚群的转录因子结合基序活性及相应转录因子表达水平。（B）CEBPB转录因子结合基序的序列特征。（C）CEBPB相关基序活性在不同结肠巨噬细胞中的UMAP分布。（D）不同巨噬细胞亚群中CEBPB结合基序附近的Tn5插入信号分布，反映局部染色质可及性。（E）Western blot检测不同组别结肠巨噬细胞中CEBPB表达。（F）多重免疫组化检测CEBPB、BRG1及LCN2在结肠组织中的共定位。（G–L）Co-IP及相应定量分析，检测BRG1、H3K9la标记组蛋白和CEBPB之间的相互作用。（M）双荧光素酶报告实验检测BRG1和CEBPB对野生型（WT）及突变型（MU）Lcn2启动子活性的影响，并评价BRG1-IN-1和ST101处理后的变化。（N）CUT&Tag-PCR检测BRG1和CEBPB在Lcn2启动子区域的富集。（O）上述启动子区域结合信号的定量比较，评价BRG1-IN-1及ST101对相关转录调控的影响。

7. 髓系细胞特异性敲除Smarca4可削弱巨噬细胞炎症记忆并减轻MASLD

为进一步验证BRG1在巨噬细胞炎症记忆及肠—肝轴疾病进展中的功能，研究团队通过Lyz2-IRES-iCre系统构建髓系细胞特异性Smarca4敲除（Smarca4^MKO）小鼠，并在UC缓解后给予HFD刺激，评价BRG1缺失对免疫代谢状态及肝脏病理改变的影响。

结果显示，与对照小鼠相比，Smarca4^MKO小鼠结肠巨噬细胞中BRG1表达明显下降，同时H3K9la、LCN2及PKM2相关信号减弱，PKM2⁺LCN2⁺巨噬细胞比例降低。ECAR检测进一步表明，Smarca4缺失显著抑制缓解期巨噬细胞的糖酵解活性、糖酵解能力和糖酵解储备，提示BRG1参与维持炎症后巨噬细胞的异常代谢状态。

在肝脏病理评价中，Smarca4^MKO小鼠的HFD相关脂质沉积和肝组织损伤明显减轻，肝脏CD86⁺巨噬细胞浸润及α-SMA表达下降，NAS评分和血清ALT、AST水平也显著降低。同时，肝脏巨噬细胞中H3K9la及LCN2信号减弱，提示髓系BRG1缺失能够削弱与肠道炎症记忆相关的肝脏免疫异常。

研究结果进一步支持，BRG1是维持H3K9la相关巨噬细胞代谢与表观遗传记忆的重要调控因子。抑制这一调控环节能够减轻既往结肠炎对后续HFD诱导肝脏损伤的促进作用，为探索针对炎症记忆的干预策略提供了实验依据。

图7：髓系细胞Smarca4缺失削弱H3K9la相关巨噬细胞程序并减轻UC缓解后MASLD易感性。（A）利用Lyz2-IRES-iCre系统构建髓系细胞特异性Smarca4敲除小鼠的遗传策略及动物实验流程。（B）Western blot验证Smarca4^MKO小鼠结肠组织及巨噬细胞中BRG1表达下降。（C）免疫组化检测结肠组织中BRG1表达。（D）多重免疫组化检测不同基因型及疾病状态下结肠组织H3K9la和LCN2的表达。（E）流式细胞术分析结肠巨噬细胞中PKM2与LCN2的共表达情况。（F）ECAR检测不同组巨噬细胞的糖酵解功能。（G）糖酵解水平、糖酵解能力和糖酵解储备的定量分析。（H）Western blot检测Pan Kla、H3K9la及LCN2的蛋白表达。（I）肝组织油红O、H&E、CD86和α-SMA染色，评价Smarca4缺失后HFD相关肝脏病理变化。（J）多重免疫组化检测肝脏组织中H3K9la和LCN2的表达。（K）RT-qPCR检测肝脏α-SMA的mRNA表达。（L）肝脏CD86⁺细胞密度定量分析。（M）肝脏NAS评分比较。（N）血清ALT水平。（O）血清AST水平。Smarca4^MKO表示髓系细胞特异性Smarca4敲除小鼠。

【贡献】★★★★★

本研究将既往肠道炎症、巨噬细胞代谢重编程、H3K9la相关表观遗传记忆及后续肝脏损伤联系起来，提出了炎症记忆通过肠—肝轴跨器官传递的机制框架，并通过细胞清除、迁移阻断、转录调控及遗传敲除实验提供了多层次证据。不过，研究仍主要依赖动物和细胞模型，临床队列规模有限，HFD相关肠道菌群改变及其他乳酰化位点的作用仍有待进一步研究。

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