天津
顺铂是临床常用抗癌药，肾毒性常限制其使用。瑞香素是瑞香中的主要生物活性成分，已有抗炎、抗氧化报道。河南省人民医院等团队在International Immunopharmacology杂志发表了一项研究，用小鼠模型观察瑞香素对顺铂肾毒性的影响，并检测NF-κB、Nrf2通路。
研究背景
顺铂用于恶性肿瘤治疗，但可造成耳毒性、肾毒性、神经毒性。顺铂肾毒性机制复杂，尚未完全阐明。既往研究显示，活性氧（ROS）参与其发展，ROS可诱导TNF-α，TNF-α释放又带动其他炎症细胞因子，引起炎症反应。这些炎症和氧化介质损伤肾小管细胞和肾组织。针对炎症反应和氧化应激的治疗可能有效。
瑞香素从瑞香中分离，已知有抗炎和抗氧化活性。报道称瑞香素能够减轻小鼠内毒素致死性，通过抑制NF-κB抑制小鼠系统性红斑狼疮，对小鼠脑缺血/再灌注损伤有保护作用，体外抑制脂多糖诱导的炎症细胞因子产生，并保护INS-1细胞免受链脲佐菌素诱导的凋亡。关于瑞香素对顺铂肾毒性的影响尚未见报道。该研究探讨其作用及机制。
研究方法
雄性C57BL/6小鼠随机分六组：对照、顺铂、顺铂+瑞香素2.5、5、10 mg/kg、顺铂+PDTC。PDTC是NF-κB抑制剂，作阳性对照。顺铂按20 mg/kg单次腹腔注射，用5%二甲基亚砜稀释。瑞香素或PDTC连续三天腹腔注射，随后给顺铂，四天后处死，收集肾脏和血液。检测血清BUN、肌酐，肾组织H&E染色并按肾小管损伤评分。ELISA测TNF-α和IL-1β，试剂盒测MDA，DCFH-DA法测ROS，Western blot测Nrf2、HO-1、p-NF-κB p65、NF-κB p65、p-IκBα、IκBα和β-actin，部分测核内Nrf2、NF-κB p65。数据用单因素方差分析和Tukey检验，P＜0.05为有差异。
研究结果
1.瑞香素减轻顺铂诱导的肾脏组织病理学变化
H&E染色显示对照组肾小管结构正常。顺铂组出现肾小管上皮细胞脱落、上皮细胞退变和透明管型。给予瑞香素或PDTC后，这些组织病理学变化明显减轻。
2.瑞香素减轻顺铂诱导的肾功能障碍
BUN和肌酐是肾功能生物标志物。顺铂处理后血清BUN和肌酐水平显著升高。瑞香素或PDTC处理后，这种升高被剂量依赖地抑制。
3.瑞香素减少肾组织中TNF-α和IL-1β
顺铂处理后肾组织TNF-α和IL-1β水平显著升高。瑞香素或PDTC处理使二者产生受到剂量依赖抑制。
4.瑞香素降低肾组织中ROS和MDA
顺铂处理后肾组织ROS和MDA水平显著升高。瑞香素或PDTC处理剂量依赖地抑制ROS和MDA生成。
5.瑞香素抑制NF-κB信号通路
NF-κB受IκB蛋白抑制，在细胞质中失活，刺激后转入核内启动炎症细胞因子转录。顺铂治疗诱导NF-κB激活，肾组织中磷酸化NF-κB和IκBα表达增加，细胞核NF-κB p65水平升高。瑞香素治疗抑制这些变化。NF-κB抑制剂PDTC也保护小鼠免受顺铂肾毒性。
6.瑞香素激活Nrf2信号通路
Nrf2调控主要抗氧化酶表达。顺铂处理增加肾组织Nrf2和HO-1表达，瑞香素处理剂量依赖地进一步增加Nrf2和HO-1表达。
该研究提示瑞香素可抑制顺铂诱导的肾毒性。瑞香素通过抑制炎症和氧化应激减轻肾损伤，作用与抑制NF-κB、激活Nrf2信号通路有关。瑞香素可能是治疗肾损伤的有前景药物，但这项研究只是动物实验，临床效果还需验证。
参考文献
ZHANG L, GU Y, LI H, et al. Daphnetin protects against cisplatin-induced nephrotoxicity by inhibiting inflammatory and oxidative response[J]. International Immunopharmacology, 2018, 65: 402-407.
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