疫苗前沿 | 苏州大学程亮等通过把锌离子当免疫驱动剂，让肿瘤自己变疫苗工厂

iNature

原位癌症疫苗展现出有前景的治疗潜力；然而，其疗效受限于抗原释放有限、时空免疫协调欠佳和适应性免疫抵抗。

202 6 年 9 月 30 日， 苏州大学程亮，陈凯，Guanghui Hou和苏州市相城人民医院练炼共同 通讯在Science Advances在线发表题为“Chemo-metallo nanodrivers for spatiotemporally controlled in situ vaccination”的研究论文。 该研究将锌离子（Zn²⁺）鉴定为与化疗药物协同调节PANoptosis和免疫信号通路的协同剂。基于这一概念，开发了一种化学-金属纳米驱动器用于有效的原位癌症疫苗接种。 该系统使用锌铝层状双氢氧化物作为结构基础，并通过配位驱动的聚合高效负载顺铂（DDP）和吲哚菁绿，形成时空可控的纳米驱动器，其在光激活后促进药物和金属离子的同时释放。

释放的Zn²⁺特异性破坏肿瘤细胞中的锌稳态，诱导线粒体功能障碍。这种效应与DDP介导的DNA损伤协同作用，不仅有效激活cGAS-STING（环GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子）通路，还促进AIM2-PANoptosome复合物的组装和激活以执行PANoptosis。这种STING-PANoptosis级联导致损伤相关分子模式的爆发性释放，显著增强树突状细胞成熟，并刺激促炎细胞因子的分泌。此外，该纳米驱动器在小鼠模型中引发了强效抗肿瘤免疫应答并建立了持久的免疫记忆。 这些发现不仅为胃癌的精准免疫治疗提供了优化策略，还增进了对金属离子免疫学和PANoptosis在疾病干预中应用的理解。

胃癌仍然是一个重大的临床挑战，是全球第五大常见恶性肿瘤和第五大癌症相关死亡原因。尽管化疗免疫治疗取得了逐步改善，但晚期疾病患者的5年生存率仍然极差。这主要源于免疫抑制性肿瘤微环境（TME），其由于抗原呈递缺陷和T细胞功能障碍而抵抗当前疗法。 原位癌症疫苗（ISCVs）已成为一种变革性策略，旨在将肿瘤转化为内源性抗原储库，用于树突状细胞（DC）介导的T细胞启动。尽管如此，当前的ISCV范式依赖于免疫原性细胞死亡（ICD）的诱导，这面临若干关键瓶颈：（i）主要依赖基因毒性剂（如放疗/化疗）来释放抗原，导致全身毒性和次优免疫原性；（ii）通过免疫检查点上调（如PD-L1）和T细胞耗竭产生治疗诱导的适应性免疫抵抗；以及（iii）抗原暴露与佐剂激活的时空解偶联，限制了DCs的激活。 尽管模式识别受体激动剂，如干扰素基因刺激因子（STING）和Toll样受体配体，提供了佐剂潜力，但其疗效通常受到递送限制和ICD诱导不足的制约。

PANoptosis的近期概念化促进了肿瘤治疗策略的完善和ISCVs的开发。PANoptosis通过整合凋亡、焦亡和坏死性凋亡的核心组分来增强肿瘤免疫原性，启动一系列免疫刺激事件。 该过程始于caspase和RIPK家族蛋白之间的串扰，最终导致Gasdermin和MLKL介导的孔形成。因此，该过程使得损伤相关分子模式（DAMPs）的释放和肿瘤相关抗原（TAAs）的暴露成为可能，共同引发优于任何单一细胞死亡通路的免疫原性。此外，caspase依赖性细胞因子成熟进一步促成强效抗肿瘤免疫应答的建立。这种协同的裂解性和促炎性级联为开发能够克服传统ICD诱导剂局限性的ISCVs提供了有前景的基础。 有效的ISCVs需要在TME内协调抗原释放和免疫激活，以最大化疗效并减少脱靶效应。 然而，当前的ISCV策略仍缺乏能够将PANoptosis诱导剂与精确时空控制和协同免疫佐剂整合的平台。

图1. ZHDG纳米驱动诱导胃肿瘤疫苗PANoptosis示意图（摘自Science Advances ）

营养金属离子最近已成为癌症免疫治疗中的关键免疫调节剂，特别是在ISCVs的设计中。 它们在调节免疫激活、抗原呈递和炎症信号中的作用使其成为工程化多功能疫苗平台的有吸引力的候选者。通过系统筛选， 作者 发现破坏锌离子（Zn²⁺）稳态诱导胃癌细胞线粒体功能崩溃。 这种扰动协同放大顺铂（DDP）诱导的DNA片段，同时激活STING放大的AIM2-PANoptosome，这是一个独特的免疫信号枢纽。这些发现与胃癌进展相关的锌缺乏的临床观察一致。Zn²⁺既是PANoptosis的关键激活剂，又是潜在的内源性免疫佐剂，提示一种增强化疗免疫治疗疗效的双功能策略。受这一原理启发， 作者设计制造了 一种化学-金属纳米驱动器ZHDG，以实现时空受控的PANoptosis诱导和STING通路激活用于原位疫苗接种。锌铝层状双氢氧化物（ZnAl-LDHs）构成结构基础，不仅作为Zn²⁺的储库，还作为治疗剂的高效递送载体。

化疗剂DDP和光热剂吲哚菁绿（ICG）通过配位驱动的聚合高效负载到LDHs表面。近红外（NIR）照射通过诱导Zn²⁺和治疗剂的协调共释放触发核心STING-PANoptosis级联，其中Zn²⁺驱动的线粒体功能障碍与DDP介导的DNA损伤和胞质DNA释放协同，强效激活环GMP-AMP合酶（cGAS）–STING通路，同时促进AIM2-PANoptosome执行PANoptosis。这种时空受控的PANoptosis爆发释放丰富的DAMPs和TAAs，招募并激活DCs。同时，Zn²⁺的程序性释放作为内在佐剂，增强DC成熟、交叉呈递能力和促炎细胞因子产生。总体而言，该纳米平台建立了一个自我强化的原位疫苗接种循环，最终引发针对原发性和转移性胃癌的强效全身性抗肿瘤免疫。

参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aee4577

欢迎来到医食参考新媒体矩阵

2023年疫苗接种攻略

阳过了，该怎么打疫苗？最全接种指导手册来了

来源| iNature

校稿| Alice编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Leon