埃万妥单抗双重机制直击肝转移困境：PFS突破18个月，疾病进展或死亡风险降低42%

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EGFR突变晚期非小细胞肺癌合并肝转移患者预后不良，长期缺乏针对性治疗方案，埃万妥单抗联合兰泽替尼为这一高危人群的一线治疗选择提供了循证突破。

表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中，肝脏是较为常见的远处转移部位。肝转移可在初诊时检出，也可在治疗过程中新发或进展，通常提示预后不良。然而目前国内外权威指南对其尚缺乏专门治疗推荐，临床长期面临选择有限的困境。

MARIPOSA研究为这一人群带来突破，该研究将肝转移纳入高危风险亚组分析，研究结果显示：肝转移患者中位无进展生存期（PFS）较对照组由11.0个月显著提升至18.2个月（HR=0.58，95% CI 0.37–0.91，P=0.017），疾病进展或死亡风险降低42%[1]；埃万妥单抗联合兰泽替尼在该人群展现出PFS统计学显著获益，成为这类难治人群一线方案的重要选择考量。

基于此，医学界肿瘤频道特别邀请陆军军医大学陆军特色医学中心李梦侠教授，深度解读MARIPOSA研究肝转移亚组的临床获益数据，探析埃万妥单抗在肝转移人群中的作用机制，以期为EGFR突变晚期NSCLC肝转移患者的治疗决策优化提供参考。

明势·治疗困境——EGFR突变NSCLC肝转移人群长期未满足的临床需求

肝转移是晚期NSCLC初诊时常见的转移部位之一[2]，通常提示预后不良。一项多因素分析研究显示，肝转移与转移灶数目超过3个及循环肿瘤DNA（ctDNA）中EGFR突变丰度偏高相关，在接受EGFR-TKI治疗的患者中，肝转移是PFS与总生存期（OS）的独立不良预后因素[3]。

在临床治疗层面，既有方案的获益相对有限：回顾性研究显示，肝转移患者接受一代、二代或三代EGFR-TKI单药治疗的中位PFS多在7-8个月，三代药物之间无显著差异[4]；而在两项一线III期研究中，奥希替尼组肝转移亚组的中位PFS分别为11.1个月与11.0个月[1,5]；在联合策略方面，三代TKI联合化疗、EGFR-TKI联合抗血管生成等方案在肝转移亚组均未达到统计学显著[6,7]，其中三代TKI联合化疗呈获益趋势，但置信区间跨1[8]。

与此同时，现行国内外权威指南的分层主要依据突变类型、中枢神经系统转移与体能状态，肝转移尚未作为独立因素进入一线治疗推荐路径。

立证· 研究破局——MARIPOSA肝转移亚组改写一线PFS结局

在已公布肝转移亚组结果的一线III期注册研究中，埃万妥单抗联合方案是目前唯一在该亚组达到PFS统计学显著的方案。

MARIPOSA研究纳入携带EGFR经典突变（Ex19del或L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者，旨在分析一线治疗中埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗方案的有效性和安全性。该研究将肝转移预设于高危风险亚组分析，其中肝转移患者共136例，占比16%[1]。结果显示，埃万妥单抗联合方案组中，肝转移患者中位PFS较对照组由11.0个月提升至18.2个月（HR=0.58，95% CI 0.37–0.91，P=0.017），疾病进展或死亡风险降低42%，但需说明的是，这是一项探索性亚组分析，P值为名义值、未纳入多重性校正，未报告交互作用检验，且该亚组OS数据尚未成熟[1]。因此，对以上结果更严谨的解读为：埃万妥单抗联合方案为肝转移人群的一线治疗提供了较直接的循证依据，疾病控制有望改善，而生存获益仍需等待该亚组数据成熟。

图1 埃万妥单抗联合兰泽替尼组与奥希替尼组在基线肝转移患者亚组中的PFS Kaplan-Meier估计值[1]

探微·机制契合——埃万妥单抗对MET异常激活与免疫抑制的双重干预

肝转移的治疗难点，在于同时叠加了两种特殊的生物学特征，即MET通路的异常激活与免疫抑制性微环境。埃万妥单抗联合方案在这一人群中获益的机制基础，可从这两条线索来理解。

在信号通路维度，已有前瞻性研究提示，肺癌肝转移患者血清HGF（sHGF）水平高于无肝转移者[9]；另有回顾性研究显示，肝转移灶的拷贝数变异负荷高于原发灶，MET扩增作为一类拷贝数事件可能存在富集倾向[10]，但目前尚缺乏肝转移与非肝转移人群直接对照的证据；这些线索共同提示肝转移与HGF/MET通路异常激活密切相关，而该通路正是导致肿瘤侵袭与耐药的关键机制，因此，同步阻断MET通路是合理的干预方向。埃万妥单抗作为EGFR、MET双特异性抗体，可在胞外同时阻断EGFR与MET信号，并触发受体内化与溶酶体降解[11]；与兰泽替尼联合后，形成胞外双抗阻断与胞内TKI抑制的协同作用，从而延缓MET通路介导的旁路激活与耐药，发挥抗肿瘤作用[1,11]。

在免疫维度，肿瘤肝转移微环境可能存在免疫抑制，使其成为免疫治疗的难点：肝转移可通过单核细胞来源的巨噬细胞介导的T细胞清除，消耗肿瘤特异性CD8⁺T细胞，与此同时，Fas–FasL通路参与介导活化CD8⁺T细胞的凋亡，进一步削弱既有的抗肿瘤T细胞应答。上述机制叠加，导致全身性肿瘤特异性CD8⁺T细胞数量显著减少，远处病灶的抗肿瘤免疫应答被削弱，免疫检查点抑制剂难以发挥应有疗效[12]。

埃万妥单抗为靶向EGFR与MET的全人源Fc活性IgG1双特异性抗体，多项临床前研究证实，其低岩藻糖骨架通过增强Fc段与免疫细胞表面Fcγ受体结合的亲和力，更有效地将NK细胞、巨噬细胞等免疫细胞定向募集至肿瘤细胞[13]；效应细胞到位后，NK细胞经表面FcγR识别靶细胞上的抗体Fc段，触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）[14]；单核／巨噬细胞经胞啃作用实现EGFR与MET 的受体下调[11]，共同参与肿瘤细胞清除。此外，体外研究显示，埃万妥单抗还可激活适应性免疫[15]：在anti-CD3/CD28刺激下，埃万妥单抗可激活肿瘤浸润CD8⁺T细胞，表现为PD-1表达上调、IFNγ与TNFα等细胞因子产生增加，并促进树突状细胞成熟，且该效应在EGFR或MET蛋白高表达的肿瘤中更为突出。需要说明的是，这部分证据来自体外实验，其在人体内的贡献度尚待验证。

图2 埃万妥单抗3种作用机制示意图——配体阻断、受体降解以及免疫细胞导向活性的激活[16]

综上所述，肝转移的治疗难点与埃万妥单抗的干预机制在方向上相互对应：MET通路异常激活可由靶向EGFR与MET的双特异性抗体在胞外阻断，并与兰泽替尼的胞内抑制形成协同；免疫抑制性微环境则由Fc段募集免疫细胞并激活适应性免疫加以干预，这一双重机制为该联合方案在该人群中的应用提供了合理的机制解释，但仍属假说层面。另需注意的是，该方案在无肝转移人群中同样获益（HR=0.74）[1]，说明其获益并非肝转移所特有；因此，将亚组获益直接归因于某一机制，是需要谨慎的。

践行·临床定位——以全身治疗为核心、局部治疗相协同的个体化决策探索

落到临床实践诊疗中，在国内外权威指南尚未就肝转移建立针对性推荐的阶段，临床管理策略应以全身治疗为核心，并在此基础上从疾病负担、患者耐受等维度进行个体化判断。就疾病负担而言，该联合方案在肝转移亚组的PFS获益方向明确，为合并肝转移者一线采用联合方案提供了较直接的循证支持；但如前所述，该亚组样本量有限，证据强度弱于总人群。此外，还需评估患者对双靶联合方案的耐受能力，并为疾病进展后的治疗保留可选路径。

肝转移治疗方案的另一发展方向，在于全身治疗与局部治疗的协同。不断涌现的证据表明，在寡转移或寡进展的NSCLC患者中，在TKI基础上增加局部治疗可能带来临床获益[17]，而肝转移正是寡转移的主要远处转移部位之一。就肝转移灶而言，热消融与放疗是NCCN指南对不可手术患者的主要推荐，全身治疗联合局部放疗可以为患者带来更多获益[18]。MARIPOSA研究已为埃万妥单抗联合方案衔接放疗提供了方案层面的可行性依据：MARIPOSA研究允许在用药期间接受以姑息为目的的局部、有限疗程放疗，并可在给药计划的间隔周进行[19]。需要注意的是，上述证据多来自回顾性与真实世界研究，该策略的临床价值尚待大规模前瞻性研究进一步确认，现阶段宜结合患者的寡转移或寡进展状态，审慎确定放疗的介入时机与范围。

结语

MARIPOSA研究肝转移亚组取得的突破性PFS获益，从高级别循证层面回应了肝转移人群长期未竟的需求，为该人群一线治疗选择提供了较直接的循证依据。埃万妥单抗结合EGFR/MET靶向和激活免疫的独特作用机制，为联合方案强化疾病控制提供了生物学基础。未来，随着随访数据的成熟与前瞻性研究的验证，肝转移人群的治疗策略有望迈入精准化、个体化管理新阶段。

专家简介

李梦侠 教授

• 陆军特色医学中心肿瘤科主任，I期病房执行主任

• 主任医师、副教授、博士生导师

• 重庆市杰出青年科学基金获得者

• 重庆市学术技术带头人后备人选

• 中国临床肿瘤学会（CSCO） 理事

• CSCO免疫治疗专委会 委员

• CSCO神经内分泌肿瘤专委会 委员

• 重庆市医院学会肿瘤专委会 主任委员

• 重庆市医学会肿瘤学分会 副主任委员

• 重庆市医学会精准医疗与分子诊断专委会 副主任委员

• 重庆抗癌协会肿瘤精准治疗专委会 副主任委员

• 临床方向：胸部肿瘤精准及免疫治疗

• 基础方向：DNA损伤修复与肿瘤治疗耐药

参考文献

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