塔拉妥单抗后线治疗小细胞肺癌：从机制到安全用药，林根教授一次讲清楚丨直播回顾

整理者：Leizi

审核人：林根教授、鹰版

快速阅读指引：

• 塔拉妥单抗（安泰适）是个什么样的药？既不是传统化疗，也和PD-1/PD-L1不完全一样，它到底是怎么起作用的？
• 一线广泛期基本都是化疗联合PD-1或PD-L1，有人敏感、有人不敏感，PD-1/PD-L1在广泛期小细胞肺癌里的真实作用怎么看？
• 肺癌治疗经历了靶向、免疫，马上还要进入ADC时代，T细胞衔接器时代会不会到来、会不会改变治疗历程？
• DLL3到底是什么？所有小细胞肺癌都有这个靶点吗？为什么偏偏选它做药？用药前要不要测表达率？
• 现在的治疗阶段能不能用塔拉妥单抗？一线化疗几个月就进展、或以前免疫效果不好，是不是意味着新药也无效？
• 七八十岁、化疗后骨髓抑制重的老人，看着别人有效也想试、又怕扛不住，到底要不要试？对身体基线有什么要求？
• 有研究说上午用PD-1比下午效果好、后来又被撤稿，免疫治疗的使用到底有没有和时间相关？
• 塔拉妥单抗和伦康依隆妥单抗在小细胞肺癌二线的数据分别如何？后者相对便宜，后线治疗该怎么选？
• 塔拉妥单抗已单药获批二线，能不能和PD-L1联用？联用时沿用原来用过的免疫药，还是换一个新的？
• 非小细胞肺癌里既往免疫耐药后，后线换用帕博利珠单抗（K药）再挑战，持赞同还是反对的态度？
• 患者群里不少人是本院第一个用的，第一针之前要跟主治团队确认哪些具体事项才能心里有数？
• 为什么第一针只有1毫克、后面才升到10毫克？1毫克是不是等于“还没开始治疗”？
• 很多病友一听“细胞因子释放综合征”就觉得可怕，CRS到底是什么？家属在家怎么判断是普通发烧还是严重CRS？
• 脑转移、全脑放疗后病灶稳定，能用塔拉妥单抗吗？药管不管得到脑子里？要不要查得更勤？
• 针对发烧，要不要用托珠单抗（IL-6单抗）做预处理、还是等严重了再用？它会降低塔拉妥单抗疗效的说法成立吗？

10月21日，「追根溯源」系列科普直播（第35期）如约而至，首都医科大学附属北京胸科医院林根教授围绕小细胞肺癌后线治疗的新药塔拉妥单抗，顺着患者真实的治疗过程，从药物机制、适用人群，到细胞因子释放综合征（CRS）与神经毒性识别逐一讲解，并回答了评论区病友关于脑转移、托珠单抗预防等提问，帮助大家少一分盲目、多一分安心，更清楚如何与医生配合把治疗安全地走下去。

共性问题解答

问：塔拉妥单抗（安泰适）到底是一个什么样的药物？它既不是传统的化疗，也和以前熟悉的PD-1、PD-L1药物不完全一样，它是怎么起作用的？

林根教授：这个名字有点“名不副实”——叫“单抗”，但它并不是传统意义上的抗体药。它的结构由三段多肽链构成：第一段能识别肿瘤细胞表面的DLL3，另一段能抓住T细胞表面的CD3，中间还连着一段Fc段“尾巴”。这里有个关键细节：塔拉妥单抗对DLL3的亲和力，比对CD3的亲和力要高出很多——它优先“锚定”肿瘤细胞，再借CD3把T细胞拉过来。起作用的方式很形象：DLL3一端结合肿瘤细胞，CD3一端结合T细胞，两只“手”把T细胞和肿瘤细胞直接拉到一起，让T细胞得以识别肿瘤、释放γ干扰素和穿孔素，最终导致肿瘤细胞死亡——相当于“拉郎配”。

为什么中间要加一段Fc段？不加则半衰期极短，早年这类T细胞衔接器只能靠静脉持续给药；加上Fc段后，药物会被新生儿Fc受体吞噬再“吐”出来，半衰期延长到一周左右，所以现在塔拉妥单抗两周打一次就能达到稳态血药浓度。它是一款专门靶向DLL3/CD3的双特异性T细胞衔接器。

问：小细胞肺癌是个“冷肿瘤”，传统的PD-1/PD-L1研发一开始就充满困难。而现在一线广泛期小细胞肺癌基本都是化疗联合PD-1或者PD-L1，临床上确实观察到有部分病人对免疫治疗比较敏感，也有部分病人并不敏感。PD-1/PD-L1在广泛期小细胞肺癌当中的真实作用，该怎么看？

林根教授：要理解这一点，先得看清小细胞肺癌的“冷肿瘤”本质。它的肿瘤突变负荷并不低，新抗原很多，但MHC Ⅰ类分子的表达明显下调、甚至不表达，没有抗原递呈能力。而PD-1/PD-L1要想起效，需要T细胞完成“双识别”：一方面通过T细胞受体识别MHC Ⅰ类分子与抗原肽的结合，另一方面通过CD8共受体、CD28等共刺激信号活化。没有MHC Ⅰ类分子，这条通路就断了，所以小细胞肺癌总体上对PD-1/PD-L1天然不敏感。

不过，这并不等于所有小细胞肺癌都对免疫“绝缘”。小细胞肺癌内部有多种分型，其中有一类属于“热肿瘤”——肿瘤组织里浸润了不少免疫细胞（尤其是神经内分泌系统相关的那一类），这类病人是有可能从PD-1/PD-L1单药中获益的。这也正好解释了临床上的现象：同样是广泛期小细胞肺癌，有人用免疫效果好、有人几乎没反应，关键就在于肿瘤有没有MHC Ⅰ类分子、能不能形成那条完整的免疫通路。

事实数据也印证了这一点：单药PD-1/PD-L1在小细胞肺癌里是“全人群”使用，单药有效率大约在10%甚至更低，而且PD-L1表达、TMB都没法很好地预测谁会获益。T细胞衔接器恰恰绕开了MHC Ⅰ类分子的限制，直接把肿瘤细胞和T细胞“物理配对”，这正是它在小细胞肺癌里能成事的根本原因。

问：在肺癌的治疗当中，经历了靶向、经历了免疫，包括现在马上要进入的ADC治疗时代。T细胞衔接器这种双抗领域是目前核心的热门赛道，临床试验也非常多。T细胞衔接器时代会不会到来，将来会不会作为一个类似于免疫治疗、改变治疗历程的药物出现？

林根教授：这一点不用怀疑。免疫治疗之所以有时失效，是因为免疫耐受有大约7个步骤，任何一步出了缺陷都会导致耐受；T细胞衔接器针对的是“抗原递呈环节”的缺陷，是一个标志性的、灯塔性的突破。

在小细胞肺癌领域，DLL3已经掀起了新一轮热潮，堪称一场“海啸”——它先在二线拿下了适应症；今年ESMO即将公布一项局限期小细胞肺癌的研究，DLL3 T细胞衔接器联合度伐利尤单抗取得阳性结果，局限期的治疗也可能就此改写指南、成为新的规范。如今ADC时代已经到来，免疫治疗更是百花齐放，T细胞衔接器会成为其中改变格局的重要力量。

问：说到DLL3这个靶点，很多病友就疑惑了：这个DLL3到底是什么？是不是所有小细胞肺癌患者都有这个靶点？为什么偏偏选它来做药？用药前用不用测这个表达率？

林根教授：DLL3是Notch通路的一个抑制性配体，在小细胞这一细胞谱系里，是细胞之间相互接触的重要通路。选它做药，符合好靶点的两个标准：一是正常组织基本不表达，二是它在肿瘤里发挥着重要作用。DLL3在正常组织里几乎不表达——只在垂体、胰腺等少数组织的细胞质里零星出现，并不出现在细胞膜上；而接近90%的小细胞肺癌都表达DLL3。

那用药前要不要检测？明确结论是：不需要。原因有两点。第一，DLL3的表达密度不算特别高，但塔拉妥单抗完全能识别这种密度的DLL3、形成免疫反应，不一定要非常高的表达量；第二，临床研究中，连DLL3阴性或没做评估的病人，用药后也观察到了缓解。其他癌种若发生小细胞转化要不要测、测了有没有用，目前还要打问号，但在小细胞肺癌里，不必常规检测。

问：很多病友最关心的一个问题是：我现在这个阶段，能不能用塔拉妥单抗？尤其是那些一线化疗没几个月就进展的，大家心里特别慌——是不是我对化疗不敏感，对这个新药效果也不好？也有以前用过PD-1或者PD-L1效果不好的，是不是就意味着塔拉妥单抗也不会有效？

林根教授：先给一颗定心丸：塔拉妥单抗已经是目前小细胞肺癌标准的二线治疗方案之一，树立了一个新的高度（新的二线标准里还有几个B7H3 ADC，也都拿到了阳性结果，彼此之间暂无头对头比较）。所谓二线，指化疗失败、或者免疫治疗失败之后。

至于一线敏感与否，也更不用担心。临床上一般把小细胞肺癌化疗停止后的复发分成两类：距离停药小于2~3个月叫耐药复发，大于2~3个月叫敏感复发——无论哪一种，塔拉妥单抗的疗效差别都不大。更关键的是机制完全不同：它不是化疗耐药、免疫耐药就不能用的药，正相反，化疗和PD-1/PD-L1都失效的时候，恰恰是考虑用它的时候。

问：群里不少病友家里是七八十岁的老人，之前化疗骨髓抑制很重，身体一直没缓过来。家属特别纠结：看着别人用新药有效果，老人也想试，但又怕身体扛不住。这种情况到底要不要试？或者说，塔拉妥单抗对使用者的身体体能评分、基线状况有什么要求？

林根教授：这一点我很难给一个确切答案，原因很简单：所有新药上市前做临床研究，入组人群都是“精挑细选”的——限定一定年龄、ECOG评分要好、没有骨髓抑制、血象满足基本条件。目前最大宗的数据能回答的是：年龄不太大（比如七十几岁以下）、血象正常、ECOG评分OK的病人，比较安全、疗效也较好。

但高龄、骨髓抑制重、体能评分很差、甚至卧床不起的病人，到底能不能用，到目前为止没有标准答案，还需要进一步扩大样本。如果要用，至少要做比较小心的基础分析。因为它的副作用谱和化疗药、PD-1/PD-L1药都不一样，千万别生搬硬套。免疫治疗是要调动体内的T细胞，如果身体已经到了耗竭的边缘、免疫功能明显被抑制，连基本的动员能力都没有，理论上效果可能比较差——所以千万别等到山穷水尽才去用药。

问：之前还掀起过讨论热度非常高的免疫治疗使用时间的话题——国内做出来的研究是，上午使用PD-1比下午使用PD-1、PD-L1这类免疫制剂，随访下来这部分人群免疫激活都比较强、效果比较好，但最后这项研究又被质疑、被撤稿了。在实际应用当中，免疫治疗的使用究竟有没有跟时间相关？

林根教授：关于那项“上午用PD-1比下午用好、后来又被撤稿”的研究，我不去评论具体事件。但我本人是学中医出身，中医对“时间医学”的概念非常深刻——一天分十二时辰，每个时辰对应一个脏腑，气机随春生夏长秋收冬藏分布：晚上气机收敛、要安静休息，中午气机向外发散、要出汗。时间跟人体有没有关系？绝对有。

但“有关系”不等于“能直接指导用药”。我只想强调一个理念：时间和人体生理、甚至和肿瘤很可能都有关系，但怎么运用需要证据。至于什么输注时间最好、时间因素在疗效里占多大权重——不能把次要矛盾拔得高高的，说什么“只要卡准一个时间点就能覆盖所有疗效因素”，这是不科学的。现在真正能确定的，是“不知道”。

问：塔拉妥单抗和伦康依隆妥单抗，目前在小细胞肺癌二线的数据分别是怎么样的？后线治疗选哪个更合适？毕竟从经济学的角度来看，目前虽然伦康依隆妥单抗也不便宜，但它相对于塔拉妥单抗还是更便宜一点。临床上该怎么看？

林根教授：先厘清两个药不是一类。塔拉妥单抗是DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器；伦康依隆妥单抗（iza-bren）是EGFR×HER3的双抗ADC，靠载荷化疗药杀伤肿瘤。伦康依隆妥单抗确实火——在食管癌、鼻咽癌已经获批，小细胞肺癌方面也在抢临床研究，但到目前为止它还没有小细胞肺癌的适应症，只是做了一些小样本、无对照的研究，偶尔缓解率很高。

所以我的态度是：还没在小细胞肺癌获批的药，不必非得先用。ADC在小细胞肺癌很有前景，今年国内已有学者报道了两个B7H3 ADC在该人群数据非常好；如果真要选ADC，B7H3 ADC目前的循证级别更高，已经做过三期随机对照研究。塔拉妥单抗之外，这些才是比较扎实的新标准候选方案。从适应症和证据级别看，塔拉妥单抗目前的证据级别还是要更高一些。

问：目前塔拉妥单抗是单药获批了二线适应症，它能不能和PD-L1一起联合用？如果可以联用，是继续沿用之前一线使用过的免疫药，还是换一个新的免疫药？

林根教授：这个问题问得很好，答案也很肯定：塔拉妥单抗当然可以和PD-1/PD-L1联用。前面提到，今年ESMO将公布的局限期小细胞肺癌研究，即在放化疗后度伐利尤单抗维持的基础上加用塔拉妥单抗，已经取得阳性结果，未来可能成为新的标准处理——本身即与PD-L1联用。

但病友真正纠结的是另一层：如果之前PD-1已经耐药，到底要联用还是单用？我的实在话是：先老老实实单药用。单药的数据证据最强烈、也已经确立下来了。广泛期一线治疗失败以后，单药就很好；再加上PD-L1能不能增效，现在还不知道，有可能画蛇添足，也可能增加疗效，需要数据积累。所以现阶段，先老老实实用单药就行。

问：之前看过相关的临床试验，在非小细胞肺癌当中，如果既往使用过免疫之后，后线换用帕博利珠单抗（K药），它可能会产生免疫再挑战、再产生新的免疫应答。原先免疫治疗耐药之后，再重新启用免疫治疗，临床的治疗思路该怎么看？持赞同还是反对的态度？

林根教授：这个问题比较复杂。PD-1之间互换、PD-1和PD-L1互换，目前证据级别很低、疗效也很差，大多没必要。落到具体场景：若用药过程中肿瘤持续进展，不建议继续用——只有一小部分人可能获益，绝大多数人不能。

怎么判断那一小部分？如果属于局部小范围进展、缓慢进展，或者出现“混合效应”（有些病灶缩小、有些增大），提示仍可能从PD-1/PD-L1获益，可继续使用；如果是全面爆发性进展、毫无获益，再用就没意义。第二种情况：因为副作用停药、且停药超过半年，原来有效的病人再启用大概率还有效——因为像K药半衰期21~28天，停半年后受体占用率已经低于需要控制的药理效应，进展很可能是“药没了”导致的。回顾性数据以半年为界：半年内进展再去挑战，有效率很低；超过半年再去挑战，有效率就高得多。

问：塔拉妥单抗确实是一个比较新的药，患者群里有不少人是本院第一个使用塔拉妥单抗的。那么在第一针之前，患者和家属可以跟主治医生团队确认哪些具体事项，才能心里有数？

林根教授：这个问题简单也复杂。简单的一面：首先得找有经验的单位和医生用药。原因就在它的两个大副作用——一个是CRS（细胞因子释放综合征，也叫细胞因子风暴，严重时会休克、缺氧，需要紧急处理），另一个是ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性），都必须在有经验的医院使用，风险才能大幅下降。

科室的具体做法：每个病人用药前一天，医护在早交班时都要把不良反应的识别、预防、处理重新复习一遍，确保每个人脑子里那根弦都绷紧。对新药，内科医生第一件事不是想它多有效，而是先学会处理副作用——武器拿在手上，别自己走火伤了自己。具体准备上：要做基本的预处理，并提前买好托珠单抗（一种针对白介素-6的单抗，是严重CRS时的抢救用药）备用；第一天、第八天用药，最好都在医院观察24~48小时，因为严重的CRS会休克甚至呼吸衰竭。ICANS有一套很细致的筛查量表，可以拿回家按神经量表自评，但第一次使用，一定是在有经验的医护这里、住院观察24~48小时。

问：在具体使用当中会发现，塔拉妥单抗第一针是1毫克，后面才升到10毫克。为什么要这样分步来用？第一针只有1毫克，是不是等于“还没有开始治疗”？这是患者的疑惑。

林根教授：不是这样。最早爬坡时就发现，1毫克已经达到“生物有效剂量”，临床上能观察到1毫克就有部分病人有效。之所以从1毫克起步，是因为剂量和CRS的发生率、严重程度相关——剂量越高，发生率和严重程度可能越高。先低剂量用，是为了降低CRS的发生率和严重程度，给免疫系统一个适应的阶段；1毫克用完再升到10毫克，主要也是为了过渡、降副作用。

为什么要“爬升”而不是直接上量？因为在1~10毫克区间，疗效随剂量上升而上升，超过10毫克再加量，疗效就不再提高了（已有研究证实）。研究里试过3毫克比1毫克总体疗效好、10毫克又比3毫克好，只是3~10毫克中间没逐一试过。厂家把剂量定得高一些，是考虑到要渗透到肿瘤组织里；而10毫克还远没到最大耐受剂量，再加也不增效。所以标准做法是第1天1毫克、第8天升到10毫克，再往后每两周一次——这是药代、药效和毒理参数共同决定的。

说到这里，顺便点破CRS的机制核心：T细胞被大量动员后，会释放白介素-6（IL-6）、白介素-10、TNF等一系列炎症细胞因子，而其中最直接“挂钩”CRS临床症状轻重的，就是IL-6。这也就解释了为什么托珠单抗这类IL-6单抗会成为CRS抢救里的核心用药——后面两问还会展开。

问：最让人害怕的就是CRS。很多病友一听说“细胞因子释放综合征”，就觉得是很可怕的病。能不能用大白话讲讲，CRS到底是怎么回事？另外，家属在家陪护的时候，怎么快速判断是普通发烧还是严重的CRS？

林根教授：用大白话讲：T细胞被动员进入肿瘤、激活以后，会释放大量炎症介质。1毫克主要就引起发烧，再加上血管渗漏综合征（低血压）和缺氧——因为肺毛细血管非常丰富。所以发烧本身不可怕，重点盯两件事：有没有低血压，有没有缺氧（呼吸费力、指脉氧往下掉）。家里最好备一个血压计、一个指脉氧：38度以上可以对症处理，但真正要紧的是看低氧和低血压。

CRS一般出现在第一周期，输完药一两天内就可能出来，这也是为什么要求医院观察24~48小时。这一次过了，之后再用药出现的情况会越来越少。在有经验的团队里，这“很简单”；但放到全国、遇到没经验的医护，就可能出事。普通发烧只要没有低氧、没有低血压，不必过度紧张，但一定要跟医生汇报——严重的才需要用激素、用托珠单抗。

问：患者58岁，女性，小细胞肺癌，确诊时就有脑转移，做过全脑放疗，目前脑袋里面的病灶是稳定的。这种情况能不能用塔拉妥单抗？药能不能也管到脑子里面的病灶？用药期间脑部要不要查得更勤一些？

林根教授：这三个问题都问得很好。第一，副作用方面不必和其他病人有太多不同：以往一些数据说ICANS在老年人、脑转移病人里发生率可能高一点，但越来越多的数据显示并没有太大影响。第二，疗效上可以明确——有。研究发现它对脑转移仍然非常有效，即便有脑转移也可以放心用。第三，要不要查得更勤？脑磁共振不是最最关键的点，关键是怎么识别ICANS。

ICANS的识别，在家就能做，核心是那套神经量表：看意识（叫不叫得醒、清不清醒）；让病人写一段完整的话（比如“今天几点起床、做了什么，一天就结束了”），看写得清不清楚；问时间、地点、人物的定向力（今天是上午还是下午、现在在哪、身边是谁）；听他说话有没有答非所问。还有一些特殊表现：约三分之一病人会出现味觉障碍，部分人会头晕、头痛。ICANS的处理核心是早用激素。从机制上说，ICANS的发生与血脑屏障通透性被打开、炎症介质进入中枢神经有关，激素正是抑制这条炎症链；所以越早发现、越早用激素，神经功能越容易完整恢复——千万别等几天后才发现，那时T细胞已大量浸润、神经组织受损，再补救就难了。

问：针对发烧，要不要用托珠单抗做预处理，还是等严重了再用？因为有一种说法是，托珠单抗会降低塔拉妥单抗的疗效，这种说法成立吗？

林根教授：首先可以肯定：托珠单抗处理CRS，不会削弱塔拉妥单抗的疗效，这一点非常明确。CRS并不是塔拉妥单抗第一次遇到——在CAR-T治疗血液肿瘤的时代，CRS已是比较常见的副作用，处理上已经很成熟。

第二，预防上不建议常规用托珠单抗。塔拉妥单抗有明确的预处理方案（比如用地塞米松等），托珠单抗本身是IL-6单抗，比较贵，长疗程使用还会抑制免疫、增加感染风险，所以不用来做预防。标准预处理方案基本以激素为主。总结三句话：一不需要托珠单抗做预处理；二不会影响疗效；三预处理有标准方案。

结束语

在直播的最后，林根教授总结道：我对新的疗法一向抱有非常积极的态度。在新药应用上，我向来是敢“吃螃蟹”的人——敢用的核心，是把药物的毒副反应研究得清清楚楚。一个医生用某个药积累了多少次经验，那只是个人经验；真正扎实的经验，来自全世界的RCT研究、来自书本，再转化为自己的实际经验。医生对病人的处理，一定是实际经验加上书本文献经验，这样累积才最快、最丰富，因为一个人看病，永远抵不过全世界医生集中起来给你的经验总结。

也希望每一位病人都能管好自己——这需要对每一个经典的研究做基本的了解，对你自己很有帮助。再次感谢各位患者朋友，也希望今后能给大家更多的帮助和解答。

林根 教授

首都医科大学附属北京胸科医院

博士、主任医师、博士研究生导师

首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤中心主任

中国临床肿瘤学会 理事

国家卫生健康委员会肺癌规范化诊疗 专家顾问

中华医学会肿瘤学分会肺癌学组 委员

中国抗癌协会恶性间皮瘤委员会 副主任委员

中国抗癌协会肺癌肿瘤整合康复专业委员会 常务委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 委员

中国南方肿瘤研究协作组肺癌专业委员会 主任委员

中国临床肿瘤学会患者教育专业委员会 副主任委员

中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 常务委员

中国临床肿瘤学会神经系统肿瘤专家委员会 常务委员

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