慢乙肝的功能性治愈

一、功能性治愈最新定义

停止所有治疗后持续24周：HBsAg检测不到、HBV DNA检测不到

HBeAg阴性、ALT恢复正常、血清HBcrAg +/-、HBsAb +/-、血清HBV RNA -

肝组织学改善、HCC发生风险降低、肝脏中可残存cccDNA、有整合的HBV DNA

二、为什么将功能性治愈作为治疗目标

1、指南共识层面：

4大指南或专家共识将功能性治愈作为慢乙肝理想治疗终点[1-4]

CDE倡导新药研发以功能性治愈为目标进行试验设计[5]

功能性治愈为目标的新药确证性临床试验采用NAs作为背景治疗、安慰剂为对照的优效性设计，主要疗效指标为有限疗程结束后，停止所有治疗药物6个月或更长时间HBV DNA的持续抑制（LLOQ为10 IU/mL），伴HBsAg持续清除（<0.05 IU/mL），伴或不伴HBsAb血清学转换。

2、研究机制层面：

功能性治愈后，肝细胞核内HBV cccDNA存储库、整合的HBV DNA量和活性显著下降

图1初治慢性乙型肝炎患者和功能性治愈患者之间HBV状态的差异[6]

3、临床获益层面：

（1）HBV特异性免疫功能的恢复

（2）减少肝脏相关合并症，降低肝细胞癌风险

（3）降低HBV传播风险和污名化

（4）减少无限期NA的治疗成本

三、功能性治愈的挑战与展望

1、实现功能性治愈，目前面临以下挑战

（1）功能性治愈率低，用药周期长

（2）不良反应多，常见因不良事件造成的治疗中断

2、ASO类药物助力实现功能性治愈

ASO是一种合成的短链（理想长度为15-25个核苷酸）单链核酸聚合物，通过RNase H促进RNA的切割和降解或通过空间阻断调节基因表达[7-9]。现有ASO类在研药物，可通过减少病毒蛋白、降低整体病毒DNA水平及刺激免疫系统三重机制作用于HBV感染[9-11]，有效助力慢乙肝实现功能性治愈，不良反应相对可控。此外，多药联合方案也有望进一步提升功能性治愈率，为更多慢乙肝患者带来希望。[12,13]

图2反义寡核苷酸的作用机制[7]

参考文献：

[1]You H, Maiwall R, Chen J, et al. APASL Viral Elimination Taskforce. APASL clinical practice guidelines on the management of chronic hepatitis B infection: a 2026 update. Hepatol Int. 2026,20(4):911-942.

[2]专家共识编写组.中国慢性乙型肝炎功能性（临床）治愈临床实践专家共识[J].中华肝脏病杂志,2025,33(10)：977-987.

[3]European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2025,83(2):502-583.

[4]Ghany MG, Pan CQ, Lok AS, et al. AASLD ISDA Practice Guideline on treatment of chronic hepatitis B. Hepatology. 2026,83(4):974-997.

[5]国家药监局药审中心关于发布《慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则》问答文件（2026年7月）

[6]Gan W, Gao N, Gu L, et al. Reduction in intrahepatic cccDNA and integration of HBV in chronic hepatitis B patients with a functional cure[J]. J Clin Transl Hepatol, 2023,11(2):314-322.

[7]Gagliardi M, Ashizawa AT. The Challenges and Strategies of Antisense Oligonucleotide Drug Delivery. Biomedicines. 2021,9(4):433.

[8]Roberts TC, Langer R, Wood MJA. Advances in oligonucleotide drug delivery. Nat Rev Drug Discov. 2020,19(10):673-694.

[9]Hui RW, Mak LY, Seto WK, Yuen MF. RNA interference as a novel treatment strategy for chronic hepatitis B infection. Clin Mol Hepatol. 2022,28(3):408-424.

[10]Yuen MF, Heo J, Jang JW, et al. Safety, tolerability and antiviral activity of the antisense oligonucleotide bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B: a phase 2 randomized controlled trial. Nat Med. 2021 Oct;27(10):1725-1734.

[11]You S, Delahaye J, Ermler M, et al. Bepirovirsen, antisense oligonucleotide (ASO) against hepatitis B virus (HBV), harbors intrinsic immunostimulatory activity via toll-like receptor 8 (TLR8) preclinically, correlating with clinical efficacy from the Phase 2a study. EASL 2022 (Poster No. SAT439)

[12]Wong GLH, Yuen MF, Lin B, et al. Elebsiran and PEG-IFNα for chronic hepatitis B infection: a partially randomized, open-label, phase 2 trial. Nature Medicine. 2026;32:151–159

[13]Wong GLH, Yuen MF, Lin B, et al. Elebsiran and pegylated-IFNα: Progress toward a functional cure for chronic hepatitis B. JHEP Reports. 2026;8(4):101741.

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