一种细菌，多种致病“装备”：一文读懂百日咳疫苗为何需要多种抗原？

1906年，比利时科学家Jules Bordet等成功分离并培养出百日咳鲍特菌，人们由此开始看清百日咳背后的病原体[1]。

一个多世纪后的今天，我们对这株细菌有了更深刻的认识：它并不是靠某一种毒力因子“单打独斗”，而是由多种因子分工配合，完成在呼吸道站稳脚跟、躲避机体清除、释放毒力作用等一系列任务[2, 3]。

如果把百日咳鲍特菌想象成一艘试图在呼吸道“靠岸”的入侵船，那么丝状血凝素（FHA）、百日咳黏附素（PRN）、百日咳毒素（PT）等因子，就像完成登陆和进攻所需要的不同“装备”，参与不同致病环节[2, 3]。

理解这些装备各自的用途，也就更容易理解：为什么百日咳疫苗需要关注多个关键抗原。

一、多因子参与致病：百日咳鲍特菌通过多个环节共同引发疾病

FIM——系缆靠近

菌毛蛋白（FIM 2/3）像海盗船抛出的“系缆绳”，这些分布在细菌表面的长丝状结构，参与细菌与呼吸道上皮的早期接触和黏附，为进一步定植创造条件[2, 3]。

FHA——抛锚停留

丝状血凝素（FHA）很像“船锚”。它参与细菌对呼吸道上皮的黏附，帮助细菌靠近并持续停留于呼吸道[2, 3]。

PRN——抵抗清除

百日咳黏附素（PRN）就像船上的“防护盾”。它不仅与细菌黏附有关，也会影响细菌与免疫细胞的相互作用，帮助细菌抵抗机体免疫细胞的清除，增加细菌在呼吸道中存留的机会[2, 3]。

PT——发动攻击

百日咳毒素（PT）就像船上的“武器”，作为关键毒力因子，它会干扰人体细胞信号传递和免疫防御，为细菌持续感染创造条件，与百日咳疾病表现密切相关[2, 3]。

从系缆、抛锚，到抵抗清除、释放毒力，不同致病因子各有分工，说明百日咳的发生并不是一个按钮被按下后的单一路径，而是多个致病环节共同作用的结果。

图1 百日咳鲍特菌的多种致病“装备”

二、多靶点设防：不同抗原各司其职，协同保护机制与疫苗效果相关

既然细菌致病涉及多个环节，疫苗设计也需要关注不同关键抗原带来的免疫价值。

针对多个抗原建立免疫应答，相当于在细菌“靠岸、抵抗清除、进攻”的不同环节同时设防，从而形成更加全面的保护屏障。面对百日咳鲍特菌的多种“装备”，不同抗体可以承担不同任务。

• 针对FIM 2/3产生的抗体，能够抑制细菌黏附，相当于设法切断缆绳，保护机体并减少细菌在鼻内的定植[2]。

• 针对FHA产生的抗体，可破坏FHA介导的黏附，解除细菌在呼吸道中的“锚定”作用[2]；

• 针对PRN产生的抗体，可帮助免疫细胞突破细菌的“防护盾”，通过调理吞噬促进细菌清除[4, 5]；

• 针对PT产生的抗体，可中和毒素，相当于“解除武器”，减少毒素对人体正常功能的干扰[3, 4]；

图2 无细胞百日咳疫苗各组分的作用机制[6]

三、多项研究发现：多个抗原的抗体共同存在，与更高的保护水平相关

机制讲得通，还要看真实人群中的表现。

简单来说，针对百日咳的多种关键抗体处于较高水平时，往往更不容易发病。德国一项研究观察接触百日咳患者的家庭成员，结果发现，未发病者体内抗PT、抗PRN和抗FIM2抗体水平总体高于发病者。进一步分析发现，抗PT和抗PRN抗体与保护关系尤为密切，当这两种抗体都处于较高水平时，研究对象未观察到发病[7]。

图3 德国家庭暴露研究：暴露前的体内抗体水平[7]

当针对不同抗原的多种抗体均处于较高水平时，往往伴随着更高的疫苗保护效力。另一项家庭暴露研究发现，较高的抗PRN或抗FIM 2/3抗体水平与更高的疫苗效力相关。若抗PRN或抗FIM 2/3抗体均处于高水平，疫苗效力则更高[8]。这一结果提示，针对多个抗原的抗体共同存在，与更高的保护水平相关。

图4 瑞典家庭暴露研究：高水平抗PRN/FIM抗体与更高的疫苗效力相关[8]

多抗原抗体不仅有助于预防发病，还可能帮助人体减少百日咳鲍特菌在呼吸道的定植。2026年发表的一项人体感染研究中，受试者经鼻接触百日咳鲍特菌后，有些人体内的细菌未能在鼻咽部定植，研究发现，这些参与者在接触细菌前，具有显著更高的抗PT、抗PRN和抗FHA抗体水平[9]。提示多种抗体共同参与，有助于减少细菌定植，进一步筑牢免疫防线。

图5 人体感染研究：接种前的体内抗体水平[9]

这些研究共同提示，百日咳的免疫保护很难由单一抗体解释，针对多个关键抗原形成免疫应答，从不同角度参与保护。目前，含3种或5种百日咳抗原的疫苗已被美国及多个欧洲国家采用[10, 11]，体现出在成分明确的基础上合理组合多种关键抗原的思路，已经走入现实免疫实践。

图6 三组分/五组分含百日咳成分婴幼儿疫苗在欧美注册应用情况

在这些认识基础上，研究者进一步观察了一款国产三组分百白破疫苗：当PT、FHA和PRN组合在同一配方中，婴儿接种后能否分别对这三个抗原产生免疫应答？

四、我国三组分百白破疫苗已获批上市：多靶点全面覆盖，三种抗原均诱导了更强效的免疫应答

国内首个[12]获批上市的吸附无细胞百（三组分）白破联合疫苗选择PT、FHA和PRN三种关键百日咳抗原。三种抗原分别生产、独立纯化，再按设定比例配制，提供多抗原保护[13, 14]。

一项Ⅲ期临床试验共纳入1,140名3月龄婴儿，比较该三组分疫苗和国内无细胞共纯化疫苗。婴儿在3、4、5月龄完成基础免疫，研究在基础免疫后30天评价安全性和免疫原性[14]。

在按方案完成研究并进入免疫原性分析的受试者中，该三组分疫苗的抗PT、抗FHA和抗PRN抗体的血清转化率高达98%~99%，显著高于共纯化疫苗组，三种抗体的几何平均浓度（GMC）也均显著更高，形成针对三种预设抗原的更强效的免疫应答[14]。

图7 基础免疫后30天：抗PT、抗FHA、抗PRN抗体的几何平均浓度（GMC）[14]

组分纯化疫苗优异的免疫原性可能归因于其现代化的生产过程。利用基因工程菌株分别表达、纯化和精确配制每种抗原，有助于保持抗原组成的一致性，使免疫系统获得更加稳定、明确的抗原刺激[14]。

总结：

• 百日咳鲍特菌并非依靠单一毒力因子，而是依靠多种因子分工配合，完成黏附、抵抗清除和毒性作用，因此，针对多个关键抗原建立免疫应答，具有清楚的生物学依据。

• 人体暴露及临床效力证据共同提示，合理组合PT、FHA、PRN等关键抗原，可使免疫系统同时识别多个与百日咳致病相关的靶点，在不同环节同时设防，形成较为全面的免疫应答。

• 国内首款[12]吸附无细胞百（三组分）白破联合疫苗通过PT、FHA、PRN三组分的明确组合，在成分清晰、质量稳定的基础上，为免疫系统提供多靶点识别。Ⅲ期研究显示，与共纯化疫苗相比，三组分疫苗中的3种抗原均诱导了更强效的免疫应答。同时，该疫苗不含防腐剂、抗生素和动物源成分，可减少过敏和不良反应。

免责声明：该产品为处方药，接种事项、禁忌与不良反应以药品说明书及接种门诊评估为准。

References

[1] Kilgore PE, Salim AM, Zervos MJ, Schmitt HJ. Pertussis: Microbiology, Disease, Treatment, and Prevention. Clin Microbiol Rev. 2016. 29(3): 449-86.

[2] Dewan KK, Linz B, DeRocco SE, Harvill ET. Acellular Pertussis Vaccine Components: Today and Tomorrow. Vaccines (Basel). 2020. 8(2): 217.

[3] Georgakopoulou VE, Pitiriga VC. Bordetella pertussis Infection: From Immune Pathogenesis to Next-Generation Vaccines. Vaccines (Basel). 2026. 14(5): 384.

[4] Borkner L, Sutton CE, Udayan S, Jazayeri SD, Mills K. Mechanisms of natural and vaccine-induced immunity to Bordetella pertussis. PLoS Pathog. 2026. 22(4): e1014128.

[5] Hellwig SM, Rodriguez ME, Berbers GA, van de Winkel JG, Mooi FR. Crucial role of antibodies to pertactin in Bordetella pertussis immunity. J Infect Dis. 2003. 188(5): 738-42.

[6] Da Costa RM, Rooke JL, Wells TJ, Cunningham AF, Henderson IR. Type 5 secretion system antigens as vaccines against Gram-negative bacterial infections. NPJ Vaccines. 2024. 9(1): 159.

[7] Cherry JD, Gornbein J, Heininger U, Stehr K. A search for serologic correlates of immunity to Bordetella pertussis cough illnesses. Vaccine. 1998. 16(20): 1901-6.

[8] Storsaeter J, Hallander HO, Gustafsson L, Olin P. Levels of anti-pertussis antibodies related to protection after household exposure to Bordetella pertussis. Vaccine. 1998. 16(20): 1907-16.

[9] de Graaf H, Gbesemete DF, Hill AR, et al. Safety, colonisation kinetics, transmissibility, and immune correlates of protection in healthy adults inoculated with Bordetella pertussis in England: a single-centre, open-label, phase 1, controlled human infection study. Lancet Microbe. 2026. 7(4): 101313.

[10] Wong A, Opinel A, Combes SJ, Toubiana J, Brisse S. Determining Factors for Pertussis Vaccination Policy: A Study in Five EU Countries. Vaccines (Basel). 2020. 8(1): 46.

[11] Liang JL, Tiwari T, Moro P, et al. Prevention of Pertussis, Tetanus, and Diphtheria with Vaccines in the United States: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2018. 67(2): 1-44.

[12] 天津政务网. https://www.tj.gov.cn/sy/tjxw/202610/t20261009_7390073.html.

[13] 连红玉，李志斌，等.免疫原性组合物、百白破联合疫苗及其制备方法和应用技术[P].中国专利CN119524117A .

[14] Zhang W, Wei C, Huang H, et al. Immunogenicity and safety of primary three-dose series with diphtheria, tetanus and pertussis (acellular, three components) combined vaccine, adsorbed in 3 months infants. Front Immunol. 2026. 17: 1874647.

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校稿| Alice编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Leon