攻克高龄生育难题：欧洲公司用新分子改善卵子质量

科学与技术 | 停止生物钟

初创公司正致力于揭示不孕不育的生物学机制，以期改进试管婴儿技术。

出于诸多众所周知的原因，全球女性选择在30多岁甚至40多岁生育的比例日益增高。然而，她们面临着一个严峻挑战：随着年龄增长，卵子中的基因缺陷会增多，导致受孕几率降低和流产风险上升。

长期以来，体外受精（IVF）是这些女性唯一的选择，但目前的IVF技术仍不完善，且可能是一场昂贵而令人心碎的赌博。如果她们能承受经济、身体和情感上的重担，医生通常会建议准妈妈们尽可能多尝试几次。

变革或许即将到来。两家欧洲初创公司正致力于开发能提高卵子活力的疗法，以增加女性的受孕几率。他们的研究基于对人类卵子内部机制的深入探索，旨在阐明为何女性年龄增长会导致受孕成功率下降。这两家公司希望通过识别导致卵子缺陷的分子和过程，从而提升高龄女性进行试管婴儿的成功率。

女性的卵母细胞（未成熟卵子）是她体内最古老的细胞之一。它们在女性尚处于胎儿时期便已形成；在她还在母亲子宫里时，卵巢储备可达数百万个。到了青春期，卵母细胞数量骤降至30万至40万个。此后，她每个月都会持续流失卵母细胞，直至绝经期时卵母细胞储备几乎耗尽。

卵子的数量会随时间推移而减少，其质量也会下降。较老的卵子更容易出现染色体数目异常的情况。健康的卵细胞含有23对匹配的染色体。在卵细胞发育过程中，每一对染色体都会仔细地连接和排列，确保它们能够分裂，从而排出其中一半——即一套完整的染色体。这样，成熟的卵子就只剩下23条染色体，可以与精子中相应数目的染色体结合。如果在这个过程中出现问题，就会形成“非整倍体”卵子：即染色体数目过少或过多的卵子。

非整倍体是导致不孕的主要原因之一。在20多岁的女性中，超过20%的卵子染色体数目异常。40岁以上女性的这一比例高达50%。目前尚无有效方法解决这一问题。

大约在本世纪初，由德国哥廷根马克斯·普朗克多学科科学研究所的梅丽娜·舒赫（Melina Schuh）领导的团队开始研究非整倍体的分子成因。他们发现，随着年龄的增长，卵子发育过程中将染色体对连接在一起的分子——黏连蛋白（cohesin）的水平会下降。黏连蛋白的减少会扰乱染色体的有序排列，并可能导致非整倍体卵子的产生。该团队还发现，一种名为“守护神1”（Shugoshin 1，源自日语，意为“守护神”）的蛋白质在防止黏连蛋白衰变中起着至关重要的作用，从而降低了卵母细胞转化为非整倍体卵子的风险。

2025年1月，舒赫博士和她的合作者阿加塔·齐林斯卡创立了Ovo Labs公司，旨在将这些发现转化为治疗方法。Ovo Labs正在开发一种名为EmbryoProtect 1的产品，该产品基于Shugoshin 1，可在非整倍体形成之前注射到未成熟的卵细胞中。在实验室实验中，研究团队首先将EmbryoProtect 1注射到小鼠卵子中，随后又注射到100多枚由试管婴儿患者捐赠的人类卵子中。

初步结果令人鼓舞。“小鼠年老后，60%的卵子会出现染色体异常，”齐林斯卡博士说，“但用EmbryoProtect 1处理老年小鼠的卵子后，几乎可以完全消除染色体缺陷。”研究团队用EmbryoProtect 1处理过的卵子进行受精，成功培育出了第一代健康的小鼠幼崽。他们发现，与未处理的对照组相比，卵母细胞中出现染色体错误的比例下降了约一半。

舒赫博士表示，来自Ovo Labs和她所在的马克斯·普朗克研究所实验室的数据显示，在34至40岁女性的卵母细胞中，染色体正常的卵子比例在治疗后增加了一倍以上。齐林斯卡博士及其合作者、现任职于普林斯顿大学的德博吉特·萨哈博士于10月26日至28日在巴尔的摩举行的美国生殖医学学会年会上公布了这些尚未经过同行评审的研究结果。舒赫博士指出，如果他们的研究结果能够转化为临床实践，接受试管婴儿治疗的女性在试管婴儿周期中将拥有“显著增加”的染色体正常的卵子。

第二家初创公司U-Ploid Biotechnologies位于牛津，由亚历山大·韦伯斯特（Alexandre Webster）和克洛伊·查拉兰布斯（Chloe Charalambous）创立，他们都曾是舒赫博士实验室的成员。该公司没有复制Shugoshin 1，而是开发了一种名为Lyvanta的分子，它可以减缓分离酶（一种切割Shugoshin 1的酶）的活性，从而减少黏连蛋白，最终导致非整倍体增多。

在2025年公布的小鼠实验中，Lyvanta使84%的卵子染色体缺陷发生率降低。U-Ploid公司目前正在人体细胞中测试该分子。在巴尔的摩公布的初步结果中，该公司表示，用Lyvanta处理未成熟卵子后，染色体正常的成熟卵子数量几乎翻了一番。研究团队称，经Lyvanta处理的细胞中，66%未出现任何染色体错误，而未经处理的卵子中这一比例为36%。

Ovo Labs正在探索两种进一步降低非整倍体发生率的方法。其中一种方法是改造一种黏连蛋白，以帮助其天然对应物在卵子成熟过程中将染色体连接在一起。首批研究成果预计将于11月5日发表在科学期刊上。

另一种方法建立在对未成熟人类卵子如何排出多余染色体的理解之上。这个过程涉及微小的纺锤体，它们在卵子分裂时将染色体排列在卵子内部。舒赫博士的研究表明，与其他哺乳动物相比，这种纺锤体结构在人类卵子中特别不稳定，即使是年轻女性的卵子也是如此。这或许可以解释为什么20多岁女性的卵子中五分之一为非整倍体，以及为什么流产在年轻女性中也很常见。

与小鼠、牛和猪的比较研究表明，人类卵母细胞中一种名为KIFC-1的纺锤体稳定蛋白含量极低。将KIFC-1重新注射回人类卵细胞中可降低非整倍体的风险。舒赫博士表示，Ovo Labs正在探索这一途径，希望提高纺锤体稳定性能够改善年轻和年长患者的试管婴儿成功率。

康涅狄格州一家美国医疗保健公司CooperSurgical的生育专家兼资深人士丽塔·瓦塞纳（Rita Vassena）称U-Ploid和Ovo Labs的临床前数据“令人鼓舞”，但她也提醒说，这些技术“需要证明其短期和长期的安全性和有效性”。不过，瓦塞纳博士表示，“从根源上解决问题，将带来前所未有的治疗效率提升潜力。”

如果这些方法中的任何一种通过临床试验，需求将会很高。2018年，美国寻求生育治疗的女性中，超过40%的人年龄在38岁以上。在英国，2023年开始接受试管婴儿治疗的患者中，六分之一的人年龄在40岁及以上。Ovo Labs和U-Ploid的研究人员表示，他们经常不得不拒绝一些女性的申请，因为这些试验目前尚未开展。■