坏胆固醇降了，为何心脏病仍找上门？新研究锁定两个“隐藏推手”

TRL与Lp(a)颗粒或通过炎症和血管损伤增加残余风险，为更精准预防提供线索。

瑞典查尔姆斯理工大学的研究人员发现了新线索，解释了为什么有些人在将“坏胆固醇”降至推荐水平后仍会患上心脏病。他们的研究指向了血液中其他运载脂肪的颗粒所涉及的生物学过程，这些过程可能以超出胆固醇堆积之外的方式导致心血管损伤。通过识别这些此前知之甚少的机制，该研究可能有助于为更有针对性的心脏病预防策略铺平道路，并有望挽救生命。

心脏病仍然是全球主要死因之一。据世界卫生组织（WHO）统计，心血管疾病每年在全球导致近1790万人死亡，其中心脏病发作和中风占这些死亡的80%以上。冠心病发生于供应心脏血液的动脉内壁积聚含胆固醇的脂肪沉积物时。若不加以治疗，该病最终可能导致心脏病发作。

降低低密度脂蛋白胆固醇（俗称“坏胆固醇”）是降低心脏病发作可能性的已被证实的方法。然而，将低密度脂蛋白胆固醇降至推荐范围并不能消除危险。一些患者尽管治疗成功，仍会继续发展为冠心病，这表明其他在血液中运输脂肪的颗粒发挥着重要作用。直到最近，这种残余风险背后的生物学原因仍未被充分了解。

“在这项研究中，我们希望了解动脉壁中胆固醇积累之外发生了什么，不同的运脂颗粒是否会以不同方式损伤血管，以及为什么心脏病的残余风险仍然存在，”该研究第一作者、瑞典查尔姆斯理工大学博士后研究员雅库布·莫泽说。

什么是坏胆固醇？

胆固醇是一种类似于脂肪的物质，在血液中循环。身体需要它来构建细胞以及制造某些维生素和激素。当过多的胆固醇在血管壁中积累，形成称为斑块的沉积物时，问题就可能出现。

这些斑块会使动脉变窄并干扰血流。如果斑块破裂，血凝块可能迅速形成并完全阻塞受影响的血管，可能引发心脏病发作或中风。

由于胆固醇和其他脂肪无法自行在血液中穿行，它们由称为脂蛋白的专门颗粒运输。这些颗粒的三大类都含有一种称为载脂蛋白B（apoB）的表面蛋白。当血液中循环的这类颗粒过多时，它们会将过量的胆固醇输送到动脉壁中。它们所携带的胆固醇通常被称为“坏胆固醇”。

超越坏胆固醇的视角

为了探究这些未解问题，科学家们使用蛋白质组学分析来研究三种运脂颗粒（LDL、TRL和Lp(a)）如何影响身体并可能导致心脏病。这种方法使团队能够研究与这些颗粒相关的生物学变化，而不是仅关注它们携带的胆固醇。

这三种类型都可能促进动脉壁内的胆固醇沉积，尽管LDL（即低密度脂蛋白）是最常见的。在此前的一项研究中，同一研究团队发现，计算有害脂蛋白颗粒的数量是预测未来心脏病风险最有效的方法。

研究人员还识别出除LDL之外两个特别重要的致病因素：富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）和脂蛋白(a)，即Lp(a)。他们此前的发现表明，这些颗粒中每一种的个体风险都大于一个LDL颗粒。因此，TRL和Lp(a)被认为是心血管危险的主要致病因素，这种危险即使在低密度脂蛋白胆固醇成功降低后仍可能持续存在。

什么是蛋白质组学分析？

蛋白质组学是对细胞、组织或体液中的蛋白质在特定时间点进行系统性、大规模检查和测量的方法。

基因组学研究的是一个人相对稳定的DNA，而蛋白质组学则聚焦于蛋白质，蛋白质不断对体内的变化做出反应。这些分子帮助构建组织、处理食物、传递激素信息和防御感染。

由于蛋白质模式会随饮食、压力、衰老和疾病等因素而变化，分析它们可以提供当前生物活动的快照。蛋白质组学可以帮助研究人员识别生物标志物、诊断健康状况，并追踪患者对治疗的反应。

血液蛋白揭示隐藏的心脏病风险

这项新研究聚焦于蛋白质，蛋白质在全身执行无数基本功能。与基本保持不变的遗传信息不同，蛋白质水平和活性可以对饮食、压力、衰老和疾病做出反应。因此，研究这些变化可以为身体当前的生物学状况提供有价值的见解。

研究人员分析了血液样本中近3000种蛋白质的测量数据，并将结果与遗传信息和长期健康记录进行了比较。这种组合帮助他们识别了与不同脂蛋白颗粒相关的蛋白质模式，并为这些颗粒如何导致动脉内损伤提供了线索。

最引人注目的发现之一涉及TRL和Lp(a)。尽管它们是不同类型的颗粒，但其相关的血液蛋白质模式显示出相当大的相似性。这些重叠的模式似乎也与后来心脏病的发展有关。

研究人员发现，这些颗粒携带能够吸引免疫细胞的蛋白质，可能促进炎症和血管壁结构的变化。这表明TRL和Lp(a)可能通过一些相同的生物学过程导致心血管疾病，而不仅仅是在动脉中沉积胆固醇。

LDL则显示出不同的模式。其相关蛋白质主要与动脉壁中的胆固醇积累有关，突显了这三种颗粒可能导致心脏病的方式之间的重要区别。

“TRL和Lp(a)的重叠是最有趣的发现之一，”莫泽说。“这表明这些颗粒可能影响一些相同的炎症和血管过程。这可能有助于确定未来更精准定向预防的靶点。”

LDL、TRL和Lp(a)如何影响心脏健康

研究中考察的三种脂蛋白——LDL、TRL和Lp(a)——在血液中运输不同量的胆固醇和其他脂肪。每一种都含有结构蛋白载脂蛋白B（apoB）。

这三种都可能促进动脉粥样硬化，即脂肪物质在血管壁内积累的状况。随着这些沉积物的发展，它们会增加冠心病的风险。

LDL：低密度脂蛋白运输血液中循环的大部分胆固醇。LDL胆固醇测量值表示这些颗粒中含有多少胆固醇。

TRL：富含甘油三酯的脂蛋白运输胆固醇以及甘油三酯，身体将甘油三酯用作重要的能量来源。当甘油三酯从这些颗粒中被移除后，剩余的碎片可以将胆固醇沉积在动脉壁内。在这项研究中，TRL测量主要反映的是肝脏产生的称为VLDL的颗粒及其留下的残余物。

Lp(a)：脂蛋白(a)类似于LDL颗粒，但含有一种称为载脂蛋白(a)的额外蛋白质。较高水平的Lp(a)已被认定为冠心病的既定风险因素。

这一发现能否带来更好的心脏病预防？

通过识别与低密度脂蛋白胆固醇之外的心血管风险相关的生物学通路，这些发现为研究人员开发更个性化的预防策略提供了新的可能性。特别是与TRL和Lp(a)相关的共同炎症和血管效应，可能成为进一步研究的有前景的领域。

然而，该研究并未评估一种新疗法，也未建立可用于常规临床使用的血液蛋白检测。还需要更多研究来确定测量这些生物学过程或开发针对它们的治疗方法是否能改善对心脏病的防护。

“降低低密度脂蛋白胆固醇仍然是预防的基石，”该研究负责人、查尔姆斯理工大学精准医学与诊断学助理教授克莱门斯·维滕贝歇尔说。“我们的发现指向可能有助于解释LDL之外部分残余风险的生物学过程。下一步是确定在现有治疗之外，测量或靶向这些过程是否能改善预防。”

这些结果强化了控制低密度脂蛋白胆固醇的重要性，同时揭示了为什么仅降低胆固醇可能无法解决心血管风险的每一个来源。了解血液颗粒影响动脉的其他方式，最终可能帮助科学家开发更精准的方法来保护心脏健康。

该研究题为《含载脂蛋白B的脂蛋白：血浆蛋白质组学分析揭示其在动脉粥样硬化中的不同作用》，发表于《欧洲心脏杂志》。

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