爆发的猴痘病毒：我们应该如何理解病毒演化？

　　“猴痘病毒是什么？”，“怎么又有新病毒了？”……这两个月，你可能不止一次听到有关“猴痘病毒”的新闻，或许也好几次产生了上面这些疑问。

　　早在今年五月份，英国首次报道了猴痘病毒病例的出现。对于猴痘，已有的知识和经验告诉我们：在过去，猴痘病毒传播很弱，致死率也不高；而它的“亲戚”天花病毒早在四十几年前就被人类消灭，针对天花的疫苗很成熟，隔离的政策方法也很清晰——所以这个病毒应该没什么好怕的。

　　两个月后的今天，世界范围内已经出现了两万多例猴痘感染病例，传播到了70多个国家（2022.7.29数据）。

　　感染者主要集中在欧美国家 | 图源&数据来源：https://map.monkeypox.global.health/country

　　7月23日，面对逐渐严峻的猴痘疫情，世界卫生组织宣布，这次猴痘的全球传播为国际关注的突发公共卫生事件（类似的事件还有H1N1流感、埃博拉、寨卡病毒，当然也有新冠）。

　　这到底是一种什么样的病毒？为什么会突然传播得如此迅速？如果我们回看它最开始的模样，你就会发现：现在的它和过去相比，好像判若两“毒”。

　　明明不是很强的病毒为什么会如此猖獗？

　　这个故事要追溯到1958年的哥本哈根，当时某个实验室运进了一批来自新加坡的实验猴。两个月后，这些猴子身上开始出现像天花一样的症状：浑身长出凹凹凸凸的痘痘。

　　虽然不像天花那么致命，但这类症状在猴群里传播广泛。研究者将病原体分离出来，鉴定后发现这是一种不同于天花的新病毒——猴痘病毒（Monkeypox）。

　　猴痘病毒 | 图源：WHO

　　今天，我们对猴痘有了更深的了解：它和天花病毒算是“近亲”，同时也不止是在猴子上传播，像是冈比亚袋鼠、非洲松鼠等啮齿动物都会携带猴痘病毒；同样地，猴痘也可以感染人类，不过其感染率和致死率和天花病毒比起来，只能算是“小儿科”了。

　　因此，虽然1970年在非洲刚果检测到了首例猴痘病毒感染者，且在随后几十年间，刚果和西非陆陆续续有猴痘病毒感染的情况出现，但是并没有造成太大的影响——70年代有48例、80年代有343例、90年代有511例……

　　历代报道的各国猴痘病毒感染者数量，值得注意的是21世纪在刚果感染者的增加，原因之一是刚果（DRC）报道的病例有很多是疑似病例，据推测这些疑似中真正确诊的数量5%-100%都有可能，这也给猴痘病毒的历史溯源带来了不小的麻烦 | 图源：Bunge E M, et al. 2022.

　　相比之下，地处雨林的刚果，还面临着更多更严重的其它传染病：埃博拉、麻疹、鼠疫……而感染人数较少的猴痘，就成了“次要”的防范、研究对象。

　　时间前进到21世纪，猴痘第一次“走出非洲”。

　　2003年4月份，美国一家宠物经销商从非洲引入了一批冈比亚袋鼠，一个小男孩买回家后不慎被咬伤，因此感染上了猴痘。不过这次美国的疫情只有几十例感染病例，只是病毒感染历史上不起眼的一簇小水花。

　　冈比亚袋鼠曾经被作为宠物贩卖，但是2003年之后美国已经禁止了这一物种的进口 | 图源：Wikipedia

　　时间线拉回今天，感染情况遍布五大洲七十多个国家，人数超过两万，这个猴痘病毒看起来怎么和之前的差别这么大？完全不像是同一个病毒啊？莫非……它另有来源？或者是被改造、被设计过？

　　很多类似阴谋论的来源往往就是这么直接，且没有依据。所以我们需要生物学、医学的证据，然后再来分析这个病毒，到底发生了什么。

　　关于猴痘病毒，到底发生了什么？

　　首先，让我们关注一下流行病学上的溯源。

　　2022年五月，在英国出现的第一位猴痘患者，刚刚从非洲尼日利亚回来，且回来前就有一些皮疹的症状；而其病毒的来源，大概率是来自尼日利亚这几年正在发生的猴痘爆发……

　　等等，之前还在说刚果（中非地区），怎么就跑到尼日利亚（西非地区）了？

　　早在1970年代刚果开始发现有猴痘的时候，西非地区也开始零星出现猴痘感染者

　　| 图源：Bunge E M, et al. 2022.

　　猴痘病毒最早确实是来自中非刚果雨林地区的野生动物，但是在几十年断断续续的疫情下，也传递到西非，并且形成新的一支。相比于刚果的猴痘，西非的猴痘致死率更低（1%左右），危险性也更小一些。

　　2017年，在时隔39年后，尼日利亚再次爆发了猴痘疫情，并且持续到现在也没有完全结束。而在随后2019-2021年间，英国、新加坡、美国就零零星星地出现了来自尼日利亚的猴痘病毒感染者，这些似乎就是猴痘大规模扩散前的“预警”。

　　通过对目前在全世界范围流行的猴痘病毒进行基因组测序，我们也基本确定它的来源是西非这支危险性更小的猴痘病毒。这也是为什么明明传播范围这么大，世界卫生组织直到最近才发布了相关的严重警报（但其实部分专家组成员仍然觉得这种致死率不高的病毒还不至于是突发公共卫生事件）。

　　可以看到黄绿色的猴痘病毒第一支系（MPXV Clade 1）就是刚果的猴痘病毒，而黄色橙色的第二第三支系是来自于西非，目前传播最广的B.1毒株就来自第三支系，也就是尼日利亚近几年爆发的猴痘疫情的主要毒株

　　| 图源：nextstrain.org

　　流行病学上能看到猴痘的来源，但它又是什么时候、怎么变化的呢？

　　一方面是我们不再接种疫苗了。

　　在天花病毒还没被消灭的时代，世界各地都会积极接种天花疫苗来抵御天花。但随着1980年世界卫生组织宣布天花病毒已经被消灭，世界各国也逐渐取消了天花疫苗的强制性接种，比如我国在1981年就不再接种天花疫苗。而从目前的证据来看，天花疫苗虽然最开始不是针对猴痘设计的（但其实是利用牛痘来做的），但对猴痘的抵御效果也能有85%左右。

　　换句话说，不再接种疫苗的我们，对天花、猴痘这一类病毒的免疫力，相比七八十年代那会下降了不少。

　　不少人胳膊上会留有小时候接种疫苗的疤，但80后90后们主要是接种了预防结核杆菌的卡介苗（上面的BCG Scar），不是天花疫苗留下的（下面的Smallpox Scar） | 图源：vaxopedia.org

　　调查发现，2016年尼日利亚只有10.1%的人接种了天花疫苗，实际上，感染了猴痘的患者年龄也往往是那些80年代以后出生的人。针对今年的感染者的调查也发现，他们的年龄集中在40岁以下（大于75%）。

　　另一方面，猴痘病毒本身，也一直都在发生着演化。

　　除了前面进化树展示的，几十年来猴痘病毒的一步步改变；其实近几年，西亚这一支病毒从尼日利亚到全世界的过程中，猴痘病毒也在快速演化着。

　　相比于2018-2019年的猴痘基因组，2022年爆发的猴痘病毒有50个新的突变，其中有一些和免疫相关的位点。如果做个比较的话，相比于过去正痘病毒（Orthopoxviruses，包括天花病毒和猴痘病毒）的突变速度（大约每年在全基因组会出现1-2个新突变），这三四年的突变速度，增加了大约6-12倍。

　　（这里的“突变”准确说应该是单核苷酸多态性位点SNP，可以理解为2022年不同感染者的病毒之间会有区别，但是它们都和2018年的猴痘病毒不一样，为了便于理解下面我们都称为“突变”）

　　这50个突变相关的位置和功能，可以看到有一些其实是个别病毒的突变，这也显示出这次爆发中猴痘病毒的多样性——它们还处在演化的过程中

　　| 图源：Isidro J, et al. 2022.

　　对于这种加速演化的现象，研究者通过算法分析给出了一个推测：人体内一种叫APOBEC3的酶可能会加速DNA的突变过程，进而促进了猴痘病毒的加速演化。当然，这背后更具体、更确切的演化机制，暂时还并不完全清楚。

　　因为病毒的演化，是一个相当复杂的问题。

　　病毒演化的复杂与未知

　　为什么说这是个复杂问题呢？因为这其中有着太多太多的干扰因素了。

　　以猴痘为例子，看完前面的内容你应该心里也有答案：过去不是很准确的确诊病例调查、天花疫苗接种的影响、人体内本身的生物系统和病毒不是很确定的突变速度……这些都会影响病毒演化过程的研究。

　　因此对于病毒的来源，关于病毒的过去与未来，我们很难立刻给出准确答案，这会需要非常漫长的时间。

　　类似的比如艾滋病毒HIV，虽然最早的新闻报道是在上个世纪八九十年代；但是数十年后，科学家通过生物学方法，发现其实在三四十年代HIV就已经传播到人身上了。至于再往前，它在传播到人之前是如何在猴子、猩猩体内形成的，我们还没有确切的答案。

　　关于HIV怎么传给人的，其实仍然有很多可能性 | Heeney J L, et al. 2006.

　　再比如SARS病毒，2003年爆发，年底就消失不见，但是对于它的来源我们一直没有确切的答案，科学家们经过十几年的探索，才确认是从蝙蝠，传递到果子狸，再传递给人的。

　　至于最近的新冠病毒，关于其起源的可能性现在已经不被公众讨论，但是研究其实一直在继续，病毒学家和演化学家正着手于破解它的来源，以此来为下一次可能的大流行“打预防针”。

　　目前已知的新冠病毒发生的多次基因重组的事件，通过这样的归纳，也许有一天我们会找到最终的答案 | 图源：Singh D, Yi S V. 2021.

　　所以，我们不能单凭一些简单或者缺乏可靠依据的证据，就对一些病毒的来源做出类似“肯定是因为某某”这样的定论。

　　科学研究需要长时间的探究、讨论、归纳，才能得出在当下可靠的结论。也正是通过这样辩证地讨论和一步一脚印的求索过程，我们才能一步步地认清这个世界，并且不断刷新我们对世界的认识。

　　也只有这样，科学，才能被称之为科学。

　　参考资料

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　　Kumar N, Acharya A, Gendelman H E, et al. The 2022 outbreak and the pathobiology of the monkeypox virus[J]. Journal of Autoimmunity, 2022: 102855.

　　Bunge E M, Hoet B, Chen L, et al. The changing epidemiology of human monkeypox—A potential threat? A systematic review[J]. PLoS neglected tropical diseases, 2022, 16(2): e0010141.

　　Nguyen P Y, Ajisegiri W S, Costantino V, et al. Reemergence of human monkeypox and declining population Immunity in the context of urbanization, Nigeria, 2017–2020[J]. Emerging Infectious Diseases, 2021, 27(4): 1007.

　　Isidro J, Borges V, Pinto M, et al. Phylogenomic characterization and signs of microevolution in the 2022 multi-country outbreak of monkeypox virus[J]. Nature Medicine, 2022: 1-1.

　　Heeney J L, Dalgleish A G, Weiss R A. Origins of HIV and the evolution of resistance to AIDS[J]. Science, 2006, 313(5786): 462-466.

　　Singh D, Yi S V. On the origin and evolution of SARS-CoV-2[J]. Experimental & Molecular Medicine, 2021, 53(4): 537-547.