狂犬病的病死率，到底是99.99%还是100%？

今天有朋友问到狂犬病的病死率。
狂犬病一直是很多人（可能几十年来）很关心的，但同时也存在不少误解的一个疾病。这是我之前发过的一个长篇分析，再发一下。
【狂犬病的病死率，到底是99.99%还是100%？】
要理解这个问题，你需要对狂犬病有比较深入的了解。
关于这个病是如何传播的，我之前写过几个微博，感兴趣的朋友可以去看一下。我们今天主要说一些之前比较少提及、但是非常重要的知识点。
一
首先，为什么狂犬病的死亡率这么高？
99.99%也好100%也好，都意味着狂犬病一旦发病，几乎没有活下来的可能。如果说流感病毒（病死率0.01~0.1%）是青铜，新冠病毒（0.3%~1%）是黄金，埃博拉病毒（50%~90%）是钻石的话，狂犬病毒就是王者了。
（然而在顶端还有一个国服最强的叫朊病毒，但这玩意是在太bug了，这里不展开说。）
但跟很多人预想的不同，实际上狂犬病病毒导致死亡的原因，我们至今都没有完全弄清楚。
在病毒学分类上，狂犬病病毒（Rabies virus, RABV）属于弹状病毒科-丽沙病毒属（这个比较拗口，但是很重要，我们下面会说）。

为啥叫弹状病毒？看图就知道了，狂犬病病毒这颗子弹大概长200nm左右。
狂犬病病毒的另外一种属性是嗜神经病毒，「嗜神经」三个字意味着，这个病毒几乎不入血。
狂犬病病毒在人体内的路径大概是这样的：

1. 进入人体后，首先进入肌细胞或者皮肤细胞，并在其中渡过潜伏期；
2. 通过肌细胞、皮肤细胞和神经细胞之间的乙酰胆碱受体进入神经细胞，沿神经细胞的轴突上行，它在周围神经上行的速度大概是每小时3mm；
3. 有周围神经，就有中枢神经，中枢神经系统（CNS）指的就是我们的脊髓和大脑。狂犬病病毒最终上行到脊髓，进而入脑。它只要进入中枢神经系统，一天之内就可以繁殖扩散至全脑，包括大脑、小脑、脑干等，然后再沿着周围神经进入唾液腺，这时候感染者（无论是人还是狗）的唾液中才含有病毒。
进入唾液之后，狂犬病病毒就可以继续传播了。一种病毒如果只能杀死宿主而无法离开宿主的话，这种病毒注定是要消亡了的。
所以为什么狂犬病的潜伏期，有的人几个星期有的人几个月，其中一个因素就是伤口离中枢神经的距离，离得越远潜伏期越长。
说回狂犬病病毒是如何杀死人类的。狂犬病病毒有几个特性，决定着它就是为死亡而生的病毒。
一是免疫逃脱。这个问题其实相当复杂，大家了解大致概念就可以了。举个栗子，你感冒是因为有感冒病毒入侵，目前所有的感冒药（比如白加黑、泰诺啥的）只能缓解症状，真正消灭感冒病毒的是我们的免疫系统。而狂犬病病毒在从伤口到大脑的过程中，有一大堆方法逃避免疫系统的打击。
比如大家应该有听说过干扰素（IFN），干扰素是咱们身体产生用来对抗病毒感染的一种糖蛋白。而狂犬病病毒的M蛋白能够抑制NF-kB反应，阻断由IFN-β调节的先天免疫反应激活过程。

狂犬病病毒的免疫逃脱机制，转自病理柳叶刀

二是嗜神经特性，病毒本身并不入血，只在神经细胞中存在；而当它进入CNS后，由于血脑屏障（Blood Brain Barrier）的存在，很多抗病毒药物很难透过血脑屏障，无法杀死狂犬病病毒。我们通常认为CNS是免疫豁免的部位（最新的研究对这一块有争议），不像其他器官处于免疫系统的监视之下。当然并非所有进入CNS的病毒都无法被免疫系统清除，比如疱疹病毒也能进入CNS，但是仍然会被消灭掉。
简单来说，血脑屏障持续保护我们的大脑不受血液中有毒物质以及一些病原体的侵犯，但是在一些特殊病毒进入大脑后，血脑屏障反倒成了阻碍药物进入的门槛。
狂犬病病毒进入中枢神经系统后，造成的病理变化主要为急性弥漫性脑脊髓炎。早期多侵犯灰质（神经元和神经胶质细胞），随后病毒快速播散导致进展性脑炎。脑干和边缘系统首先受累，之后累及基底节和丘脑。
大概有八成的患者会表现为狂躁型，两成会表现为麻痹型，整个发病过程持续约3~14天。这个过程是不可逆的，自身免疫系统及外来药物对其束手无策，而最终的结局就是——死亡。
二
说完了狂犬病病毒超高病死率，我们再回到这个问题，为什么我们说99.99%和100%都是正确的？
那0.01%，其实指的是迄今为止得了狂犬病之后幸存下来的少数几个人。
在这里，我们要提一种试验性的狂犬病治疗方法，它叫做密尔沃基疗法（Milwaukee protocol）。
这个疗法简单来说，就是包括使用化学药物等各种手段，让患者进入诱导昏迷状态，并给予抗病毒药物治疗。你可以理解为一种休克疗法。
关于这个疗法的第一例案例，可以看下面这段话，我摘自维基百科。
2004年9月，15岁的美国威斯康辛州高中生吉斯（Jeanna Giese）在教堂捡到一只蝙蝠，她的左手食指不小心被咬了一小口，随后她只是用双氧水简单清理了一下伤口，并没有打狂犬病疫苗。
37天后，吉斯开始出现狂犬病早期症状，随后被确诊为狂犬病，密尔沃基市威斯康星儿童医院的威洛比医生（Rodney Willoughby, Jr.）的团队设计了一种实验性的疗法为她治疗。
密尔沃基疗法的理论基础是：大多数狂犬病人的死亡都是由暂时性大脑机能紊乱所导致的，而大脑本身只受到了很小的损伤，甚至根本没有损伤（注：这个理论并未获得医学界认可）。
因此治疗团队的目标是使吉斯进入诱导昏迷状态，保护她的身体机能免受大脑的损害，以期使她能存活较长的时间，从而让她的免疫系统可以有足够的时间来产生抗体对抗病毒。
吉斯先是被给以氯胺酮、咪达唑仑和苯巴比妥组成的复方药物以抑制大脑活动，并在等待她的免疫系统产生抗体以抗击病毒的过程中给以抗病毒药物，包括利巴韦林和金刚烷胺。6天后，当免疫系统的进展有明显的迹象时，吉西从昏迷中被唤醒。
在住院31天后，吉斯身上所有病毒宣告清除，并解除了隔离。虽然她的大脑是受到了一定程度的损伤，但是疾病以及治疗对她的认知能力并没有造成太大损害。她用了几个星期的时间进行康复治疗，并于2005年1月1日出院。
到2005年初，她已经能自主走路及重返校园，并开始开车了。吉斯后来恢复得很好，还上了大学。
根据记载，后来有几十名狂犬病患者接受密尔沃基疗法，其中成功幸存的有10人。而在密尔沃基疗法之前，还有5个人在患有狂犬病之后活了下来。
这十几个人，就组成狂犬病大难不死的那极少部分，也就是狂犬病病死率99.99%的来源。
然而，为什么说100%也是正确的呢？
因为康复者中很多得的并非典型意义上的狂犬病。
还记得我们最上面讲的，狂犬病病毒的分类吗？忘了的话咱们再复述一遍。
「在病毒学分类上，狂犬病病毒（Rabies virus, RABV）属于弹状病毒科-丽沙病毒属」。
这个丽沙病毒属，名称来自希腊神话中的丽沙女神（Lyssa），这位是主管疯狂、发狂的女神——犹如狂犬病的症状。
丽沙病毒属包括15种病毒，这些病毒拥有相似的抗原。分子生物学的研究结果表明，这些病毒的共同祖先可能起源于4000年前至16万年前。
根据进化距离的远近，这15种病毒可以分为三个谱系。第一谱系有9种病毒，对人类来说最重要的就是狂犬病病毒了，所以丽沙病毒属也有直接叫做狂犬病毒属。
狂犬病病毒的储存宿主只分布在哺乳纲的食肉目和翼手目，食肉目包括狗（最主要）、猫和浣熊等，而翼手目就是蝙蝠了。狂犬病病毒造成了绝大多数的人和其它哺乳动物的病例，它在蝙蝠中只在美洲的蝙蝠中有发现，其他各洲的蝙蝠中有其它14种病毒，但不被狂犬病病毒感染。
对于这14种病毒来说，蝙蝠是它们唯一的储存宿主，像澳洲蝙蝠狂犬病毒、欧洲蝙蝠病毒1型与2型等，它们的毒力均不如狂犬病病毒。
根据后来的分析，那些没有接种疫苗但是幸免于狂犬病的患者，他们都是被蝙蝠咬伤所致，所患的「狂犬病」并非由狂犬病病毒（RABV）引起的典型狂犬病。

所以历史上这些大难不死的这些狂犬病患者，要么是被蝙蝠咬伤，要么在发病之前有接种过狂犬病疫苗。
至今为止，这世上没有任何一个人在被患狗咬伤感染狂犬病、在没有接种疫苗的情况下活下来。
这就是为什么我们说，狂犬病病死率是100%。
三
所以无论你说99.99%也好，100%也好，我认为都没有问题，这俩数字都表明了狂犬病的超高病死率。根据2013年的统计，狂犬病位列全球前10大死亡原因，一年约5.5万人死亡例，其中3.1万人在东南亚，2.4万人在非洲。
而值得庆幸的是，人类也拥有对抗这个死神的最强大武器（也是唯一武器）——狂犬病疫苗。在暴露之后按照WHO的规范接种狂犬病疫苗（±狂犬病免疫球蛋白），可以100%避免患上狂犬病。
第一针需要在暴露后24小时之内接种，但有些人问如果过了24小时是否还能打疫苗，答案也是肯定的，在狂犬病病毒进入中枢神经系统之前，疫苗接种都可以发挥效力。
我知道国内有不少人有恐狂症，这种恐惧非常强烈，我很理解，但大家所畏惧的其实是狂犬病超高的病死率，而正确接种疫苗保护你远离狂犬病。
以去年那个狂犬病新闻所在的浙江省为例，整个浙江省2020年一共就3例狂犬病病例，杭州市过去9年一共9例，平均每年就1例，这9例都是暴露后没有接种疫苗所致，并且相对于每年几万例的法定传染病来说简直是凤毛麟角。杭州市每个月就有一万多人去接种狂犬病，无一失败。
另外这里还要澄清一个事实。狂犬病没有20年潜伏期，潜伏期多为1~3个月，极少数超过1年，目前主流医学界承认的一例最长潜伏期是6年。
关于狂犬病的更多知识，可以看下我之前写的其他一些回答。
最后说一下，下图是上面说到的吉斯。和其他很多正常女性的人生一样，吉斯上完大学、结婚，并于2016年生下一对双胞胎宝宝。

其实生活中的大多数恐惧，来源于我们的未知。无论新冠也好，狂犬病也好，人类在面临各种病原体的时候，总是不乏挑战和探索的勇气。