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肠道微生物组的变化与一系列疾病有关，包括 2 型糖尿病、肥胖和炎症性肠病。现在，麻省理工学院和哈佛大学博德研究所以及马萨诸塞州总医院的一组研究人员发现，肠道中的微生物也可能影响心血管疾病。在《细胞》杂志上发表的一项研究中，研究小组发现了特定种类的细菌，这些细菌会消耗肠道中的胆固醇，并可能有助于降低人们的胆固醇和心脏病风险。
Ramnik Xavier 实验室、Broad 代谢组学平台的成员和合作者分析了弗雷明汉心脏研究 (Framingham Heart Study) 的 1,400 多名参与者的代谢物和微生物基因组，该研究是一个长达数十年的项目，专注于心血管疾病的危险因素。研究小组发现，一种名为振荡杆菌的细菌会吸收并代谢周围环境中的胆固醇，而肠道中这种微生物水平较高的人的胆固醇水平较低。他们还确定了细菌可能用来分解胆固醇的机制。结果表明，以特定方式操纵微生物组的干预措施有一天可能有助于降低人们的胆固醇。这些发现还为更有针对性地调查微生物组的变化如何影响健康和疾病奠定了基础。
“我们的研究将人类受试者的发现与实验验证相结合，以确保我们获得可操作的机制见解，这将作为改善心血管健康的起点，”核心研究所成员、免疫学项目主任兼联合主任泽维尔说。布罗德传染病和微生物组项目的负责人。他还是哈佛医学院和马萨诸塞州总医院的教授。
Xavier 实验室的博士后研究员 Chenhao Li 和研究科学家 Martin Stražar 是该研究的共同第一作者。
胆固醇线索
在过去的十年中，其他研究人员发现了肠道微生物组的组成与心血管疾病的因素之间的联系，例如一个人的甘油三酯和餐后血糖水平。但科学家们未能针对这些联系进行治疗，部分原因是他们缺乏对肠道代谢途径的完整了解。
在这项新研究中，布罗德团队更全面、更详细地了解了肠道微生物对新陈代谢的影响。他们将鸟枪法宏基因组测序（分析样本中所有微生物 DNA）与代谢组学（测量数百种已知和数千种未知代谢物的水平）结合起来。他们使用这些工具来研究弗雷明汉心脏研究的粪便样本。
“该项目的成果强调了高质量、精心策划的患者数据的重要性，”斯特拉扎尔说。 “这使我们能够注意到非常微妙且难以衡量的影响，并直接对其进行跟踪。”
该方法发现了微生物与代谢特征之间的 16,000 多种关联，其中一个关联性特别强：拥有多种振荡杆菌属细菌的人比缺乏这种细菌的人胆固醇水平更低。研究人员发现，肠道中颤杆菌属的物种数量惊人地丰富，平均每 100 个细菌中就有 1 个。
研究人员随后想要找出微生物分解胆固醇的生化途径。为此，他们首先需要在实验室中培养这种生物体。幸运的是，该实验室花了数年时间从粪便样本中收集细菌，创建了一个独特的库，其中也包括振荡杆菌。
成功培养细菌后，研究小组使用质谱法鉴定了细菌中最可能的胆固醇代谢副产物。这使他们能够确定细菌降低胆固醇水平的途径。他们发现细菌将胆固醇转化为中间产物，然后可以被其他细菌分解并从体内排出。接下来，该团队使用机器学习模型来识别负责这种生化转化的候选酶，然后在实验室的某些振荡杆菌中专门检测这些酶和胆固醇分解产物。
研究小组发现了另一种肠道细菌——产粪真杆菌，它也有助于降低胆固醇水平。该物种携带一种基因，科学家此前已证明该基因与胆固醇代谢有关。在这项新研究中，研究小组发现真杆菌可能与振荡杆菌对胆固醇水平产生协同作用，这表明研究细菌物种组合的新实验可以帮助揭示不同微生物群落如何相互作用影响人类健康。人类肠道微生物组中的绝大多数基因仍未被表征，但该团队相信，他们在精确定位胆固醇代谢酶方面的成功为发现受肠道微生物影响的其他类似代谢途径铺平了道路，这些途径可以作为治疗目标。
“有许多临床研究试图进行粪便微生物组转移研究，但对微生物之间以及肠道之间如何相互作用没有太多了解，”李说。 “希望退后一步，首先关注一种特定的细菌或基因，我们将对肠道生态有系统的了解，并提出更好的治疗策略，例如针对一种或几种细菌。”
“由于肠道微生物组中有大量功能未知的基因，我们预测代谢功能的能力存在差距，”李补充道。 “我们的工作强调了肠道微生物可能改变其他甾醇代谢途径的可能性。可能会有很多新发现，这将使我们更接近于对微生物如何与宿主相互作用的机械理解。”
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