陕西
研究人员使用计算模型来了解是什么驱动了α-突触核蛋白的积累，α-突触核蛋白是帕金森病发展的关键罪魁祸首。
这项研究今天作为经审查的预印本发表在eLife上，编辑们称其为 α-突触核蛋白链关联的分子机制提供了重要的生物物理学见解，这对于了解帕金森病的发展至关重要。数据分析是可靠的，该方法可以帮助研究涉及本质无序蛋白质（IDP）的其他分子过程。
国内流离失所者在人体中发挥着重要作用。这些蛋白质缺乏明确的 3D 结构，这使得它们能够以灵活的方式发挥作用——根据需要发挥不同的作用。然而，这也使它们容易受到不可逆聚集的影响，尤其是在发生突变的情况下。已知这些聚集物与多种疾病有关，例如神经退行性疾病、癌症、糖尿病和心脏病。例如，阿尔茨海默病的特征是淀粉样β蛋白的聚集，而帕金森病则与α-突触核蛋白的积聚有关。
“越来越多的证据表明，本质上无序的蛋白质与液-液相分离 (LLPS) 之间存在联系，LLPS 是油和水混合时会出现的现象，”该研究的主要作者、塔塔研究所的博士生 Abdul Wasim 说道。基础研究，印度海得拉巴。 “这很有趣，因为已知 LLPS 本身会形成可导致不治之症的亚细胞区室。”
众所周知，α-突触核蛋白可以经历 LLPS，并且 α-突触核蛋白的聚集受到附近分子和周围 pH 值的拥挤影响。但表征这些微小聚集蛋白的精确相互作用和动力学具有挑战性。
塔塔大学副教授、资深作者 Jagannath Mondal 解释说：“以前的尝试模拟了个体 IDP，但这些模拟可能非常耗时且资源密集，使得即使使用尖端的软件和硬件，蛋白质聚集的研究也不切实际。”基础研究所。 “我们使用了粗粒度分子动力学模拟，尽管分辨率较低，但我们可以研究混合物中多个 IDP 的聚集。”
使用该模型，作者模拟了不同条件下液滴内许多 α-突触核蛋白链的集体相互作用。首先，通过研究仅与水混合的蛋白质链，他们发现大约 60% 的蛋白质链保持游离状态，并且没有表现出强烈且自发的聚集在一起的倾向。
接下来，他们添加了一些“拥挤”分子——大型生物分子，使环境成为蛋白质高度拥挤的空间。先前对阿尔茨海默病的研究表明，在拥挤的环境中蛋白质的聚集会增加。正如预期的那样，拥挤剂的添加导致α-突触核蛋白聚集增强，游离蛋白数量减少。
同样，研究小组发现通过添加盐来改变离子环境也促进了聚集。然而，进一步的探索表明，这两种环境因素——拥挤和盐——通过不同的机制引起聚集。在混合物中添加盐会增加液滴的表面张力，但添加拥挤分子不会对表面张力产生影响。了解这一点很重要，因为表面张力越大，蛋白质聚集的倾向就越高。此外，在涉及无序蛋白质的疾病特征的液-液相分离（LLPS）液滴中，经常可以看到液滴合并以减轻表面张力。
LLPS 的一个特点是液滴内的蛋白质分子呈延伸形状，并且全部以一致的方向定向。因此，团队接下来开始验证在他们的模拟中这是否属实。他们发现，液-液分离的致密（高度浓缩）相中的蛋白质确实具有延伸的形状，无论是否存在拥挤分子或盐——所有蛋白质分子都具有相似的方向——这表明α-突触核蛋白IDP显示LLPS 现象的特征。
接下来，研究小组想要找出不同的 α-突触核蛋白如何相互作用以实现这些效果。通过研究蛋白质中不同氨基酸的位置和特征，他们可以计算出它们在不同条件下接触的机会。这表明蛋白质中的某些氨基酸可能是为了防止聚集而存在的，并且蛋白质会自我定向以尽量减少这些残基之间的相互作用。
编辑们指出，该研究存在有待解决的局限性。也就是说，他们表示可以改进模拟与其他方法的基准测试，以使读者对所提出的结论更有信心。
“总的来说，这些结果表明拥挤分子和盐都增强了 α-突触核蛋白的聚集，同时也稳定了所得的聚集体，”瓦西姆说。 “无论导致聚集的因素如何，驱动液滴形成的相互作用保持不变。”
“我们的研究重点是正常的α-突触核蛋白，并确定了蛋白质内对聚集至关重要的关键位点，”蒙达尔总结道。 “α-突触核蛋白的遗传突变被认为会显着增加聚集的可能性。这些突变涉及蛋白质序列的微小改变，凸显了了解这一过程的分子基础的重要性。”
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
