在实验室制造“迷你大脑”

　　实验室制造的“迷你大脑”正在改变我们对大脑这个最神秘的器官的认识。今后，科学家的任务是如何让“迷你大脑”变得更逼真。

　　肉眼看去，在一盘透明的粉红色液体中，悬浮着几十个奶白色的、不规则的小肉球。通过巧妙的染色，在显微镜下，你会看到这些肉球其实有着复杂的结构：表面有纹理，里面的细胞分成红、蓝、绿三层。

　　这些细胞都是人类的神经元，它们具有像树枝一样分叉生长的特点，神经元之间相互连接，电脉冲可以从一个传递到另一个——我们的思想、感觉就是这样形成的。这些小肉球是在英国剑桥大学女生物学家马德琳·兰卡斯特的实验室里制造出来的。

　　这些小肉球被称为大脑的“类器官”，也称为“迷你(微型)大脑”。它们对于我们了解人类的大脑是如何运作的，以及自闭症患、渐冻症等大脑疾病是如何发生的，具有莫大的帮助。

　　实验室制造的大脑类器官

　　顾名思义，类器官就是“类似器官的东西”。在实验室培育类器官，需要从细胞开始，在培养皿中进行离体培养，而且需要借助干细胞技术。因为与普通的身体细胞相比，干细胞的繁殖力更强，而且科学家可以按照自己的意愿，把它培育成任何类型的细胞。2006年，“诱导多能干细胞”技术的发现，让类器官研究突飞猛进。诱导多能干细胞技术让我们有可能从一个成年人身上提取皮肤细胞，使其“返老还童”，变成干细胞;然后诱导它们发育成各种类型的细胞，包括神经元。

　　但是，在培养皿中培养神经元有个固有的缺点：现实中，神经元都存在于三维空间，它们相互推挤，不断交流;而在培养皿，神经元只能沿着平面生长。

　　为了克服这个缺点，兰卡斯特将皮肤细胞注入一小团凝胶，悬浮在液体中，并不断抖动以阻止它沉入盘底;然后，将其诱导为神经干细胞，直到它们长成一个小球，或者说一个大脑的类器官。这样培养出来的大脑类器官，虽然直径只有几毫米，但包含几十种不同类型的成熟神经元和未成熟的神经干细胞，其复杂性已经与胎儿出生前一个月的大脑相当。

　　大脑类器官相当于

　　“迷你大脑”为什么要培养大脑类器官呢?

　　首先，我们知道，用人类的胚胎组织来研究大脑，既面临实际问题(比如对发育中的胚胎造成伤害)，又涉及伦理问题，所以一般情况下是禁止的。而大脑类器官可以帮助科学家绕过这些禁区。

　　其次，这些大脑类器官遵循与胚胎发育类似的模式：什么时候形成什么细胞层、什么时候哪些基因活跃以及哪些蛋白被制造出来……大脑类器官里面的成熟神经元也会放电，甚至不同的神经元有时会同步放电，显示出我们通常所称的“脑电波”的活动模式(脑电波就是大脑中很多神经元同步放电产生的)。

　　人类的胎儿在子宫里长到9个月，其神经元会自动改变形状，表示大脑已为分娩做好了准备。研究人员注意到，当类器官长到9个月大，其神经元也开始改变轮廓。换句话说，这些神经元似乎以为自己处于真实的大脑中，其行为与真实大脑中的行为极为相似。

　　这一切都让我们有理由把大脑类器官当作“迷你大脑”。它们能告诉我们许多真实大脑的秘密。

　了解真实大脑的捷径

　　兰卡斯特的主要目标是了解大脑的发育和进化。人是万物的灵长，但到底是什么让人类如此特别?通过比较人类的“迷你大脑”和黑猩猩、大猩猩的皮肤细胞制成的“迷你大脑”，她领导的小组发现，这源于一种基因上的差异。人类版的这种基因，使得我们的神经干细胞在子宫内能繁殖更长时间，因而能产生更多的脑细胞，所以人类的脑容量比黑猩猩、大猩猩的都大。

　　其他小组则利用从患者身上提取的皮肤细胞，制造模仿各种病脑的“迷你大脑”。如果基因在病症中起主要作用，那么这些“迷你大脑”应该与患者真实的大脑有一些共同特征。以著名的渐冻症为例，这是一种运动神经元的退行性疾病，会导致患者渐进性的瘫痪。渐冻症是由一小组基因突变引起的。这些突变会削弱神经元修复DNA损伤的能力，而修复DNA的能力一旦削弱，又会导致一种叫做“多聚甘氨酸-丙氨酸(GA)”的蛋白质水平上升。2021年，英国剑桥大学的科学家证明，用从渐冻症患者身上提取的皮肤细胞制成的类器官，其神经元也显示出GA蛋白水平的上升。这意味着，科学家今后通过观察渐冻症患者的“迷你大脑”，就可以了解渐冻症是如何随着时间的推移而发展的。

　　“迷你大脑”也可以帮助我们了解自闭症。自闭症患者在沟通和社交技能方面有障碍。几个小组利用来自自闭症患者的皮肤细胞制成的“迷你大脑”，发现了患者大脑中的一个关键性差异。

　　在任何大脑中，都存在着两组神经元：兴奋性神经元和抑制性神经元。前者会触发后续神经元放电，后者则阻止后续神经元放电。在健康人的大脑中，这两组神经元是平衡的。但科学家发现，自闭症患者的“迷你大脑”中，含有更多的抑制性神经元。他们猜测，这种情况也发生在自闭症患者的真实大脑中，从而影响到他们大脑的连接方式。

　　“迷你大脑”没有血管

　　这些例子说明，“迷你大脑”对于我们了解真实大脑是一个有力的工具。但“迷你大脑”仍然是一个不完美的人脑模型。最明显的缺陷是，“迷你大脑”生长几个月后就停止了，所以它们的直径只有几毫米。

　　不能持续生长的原因是它们缺乏血液供应来输送氧气和营养物质。在真实的大脑中，深入到大脑每一角落的毛细血管可以把氧气和营养物质带到每一个神经元，并把代谢废物带走。这样，大脑就可以长得很大。可是，与真实的大脑不同，“迷你大脑”必须依靠从培养皿中被动渗入的营养物质才能存活。当它还小的时候，这还不成问题，一旦它达到一定大小，营养物质就不够用了。这时，它就停止生长，其中心的细胞因得不到充足的养分而开始死亡。

　　此外，血管不仅对大脑的尺寸很重要。在大脑早期的发育过程中，血管的生长也调节着神经发育、细胞迁移和大脑回路的形成。血管的缺失，意味着“迷你大脑”不可能逼真地模仿真实大脑，这限制了我们能学到的东西。

　　问题是，任何实验室培育的组织，要想让它长出血管，都是一件是非常棘手的事，更不用说脑组织。

　　但这并没有阻止人们去尝试。

　　让“迷你大脑”长得更大

　　一种方法是将一个未发育成熟的人类“迷你大脑”移植到小鼠的大脑中，让小鼠的血管长入“迷你大脑”。科学家发现，这样的人类“迷你大脑”确实可以长得更大，并与小鼠的大脑建立了联系。但缺点是，你得到的不再是一个完全的人类“迷你大脑”。

　　如何让人类的“迷你大脑”长出人类的血管?目前这项工作仍处于早期阶段，国际上至少有两个小组在尝试。一个小组通过先用干细胞制造出血管，然后将其与“迷你大脑”融合。另一个小组在一部分神经干细胞中激活某个基因，使得它们发育成血管细胞，最终在“迷你大脑”中长成一个血管网络。

　　也有人采取了一种不同的方法。他们将容易降解的纤维管植入“迷你大脑”。几周后，纤维管降解，在“迷你大脑”中留下空心的通道;然后在通道里引入血管干细胞，它们粘附在壁上，形成血管的管壁。

　　其他人还在探索让人类的“迷你大脑”变复杂的新途径：制作几个模仿大脑不同脑区的类器官，然后将它们相互连接起来，形成一个更大的结构。例如，科学家将一个大脑皮质类器官与一个脊髓类器官连接起来，脊髓类器官又与培养皿中的一束肌肉纤维相连。当皮质类器官受到刺激时，肌肉纤维会跟着抽搐起来。

　　这种装配起来的“迷你大脑”已经为我们揭示了胎儿大脑发育的另一个关键特征，即神经元的迁移。神经元不是永远呆在它出生的地方，很多时候，它们是在迁移中成熟起来的。当科学家将一个大脑皮质类器官与一个大脑下皮质类器官连接之后，他们观察到后者的一部分神经元迁移到了前者。

　　让“迷你大脑”更加逼真

　　从目前的情况来看，“迷你大脑”的另一个主要缺陷是缺乏来自环境的感觉输入。我们的大脑不是在封闭状态下发育起来的，感觉的输入是其发育必不可少的条件。譬如，视觉脑区的发育就离不开光线的刺激。可是，实验室中制造的“迷你大脑”，没有眼睛，不长耳朵，完全缺乏外界的感觉输入。这样制造的“迷你大脑”势必也不能够逼真地模仿真实大脑。

　　为解决这个问题，科学家将“迷你大脑”置于一个电极阵列之上，该阵列能检测神经元中的电脉冲，然后将其转化成无线信号，与在地板上移动的小型机器人相连。当机器人探索周围环境的时候，又把视觉信号传输给“迷你大脑”，让它对此作出反应。科学家希望通过这种方式，影响“迷你大脑”的发育。

　　不过，正当一些人致力于让人类的“迷你大脑”变得更复杂、更逼真的时候，另一些人开始担心：“迷你大脑”有一天会不会发展出某种知觉，比如说能够感觉到疼痛，甚至发展出意识?这样一来，这些研究岂不太残忍了吗?

　　要回答这个问题是困难的，因为我们至今仍不了解意识产生的机制，甚至对意识是什么都还争论不休。不过，至少在现阶段，这种担心是多余的。通过研究“迷你大脑”，我们或许还可以增进对意识的认识呢。