血流导向密网支架术后支架内狭窄的研究进展Part I：ISS形成机制

颅内动脉瘤的治疗因血流导向密网支架(FD)的问世迎来重大突破。FD通过血流重塑促进动脉瘤闭塞，其安全性和有效性已得到广泛认可。然而，支架植入后的长期通畅性仍面临挑战--支架内狭窄(in-stent stenosis,Iss)作为关键并发症，可能影响载瘤动脉的血流动力学，甚至增加缺血性卒中风险。目前，ISS的发生机制尚未完全阐明，涉及血管损伤修复、炎症反应、血栓形成及血管重塑等多重因素的复杂交互。

为深入探讨FD术后ISS的防治策略，本专栏将分八期系统解析:

本期，我们首先剖析ISS的核心发生机制，为后续临床管理奠定理论基础。

1. ISS的形成机制

FD植入后的支架内狭窄是指FD植入后的任何血管管腔丢失，通过测量造影剂填充血管管腔与支架金属网之间的间隙计算[1]。FD术后支架内狭窄程度分为如下几种：轻度ISS定义为＜25%管腔丢失，中度ISS定义为25%-50%管腔丢失，重度ISS定义为51%-75%管腔丢失，极重度ISS定义为＞75%管腔丢失[2]。

1.1 内皮损伤与修复失衡：ISS的起始环节

从内到外，血管壁有三层： 内皮细胞（ECs）、平滑肌细胞（SMCs）和胶原纤维。血管内皮是由内皮细胞组成，它形成了血管腔与平滑肌细胞之间的界面。内皮细胞可能在功能上表现出显著的可塑性，这取决于它们所处的环境；例如，构成血脑屏障的内皮细胞与主动脉的内皮细胞具有明显不同的功能特征。然而，所有内皮细胞都有一套共同的功能，包括止血调节，维持血管通透性，调解急性和慢性对各种类型损伤的免疫反应，以及血管张力的控制[3]。内皮细胞通过产生并释放生物活性介质调控血管壁的状态，以应对体液环境的变化。现有研究表明，一氧化氮（NO）在维持血管稳态中起关键作用，但其合成和功能受多种因素调控，包括NO合酶（NOS）的不同亚型及其活性状态。生理情况下，一氧化氮以L-精氨酸为底物由一氧化氮合酶催化生成。目前已知的一氧化氮合酶有三种亚型: 神经元型NOS（nNOS/NOS I）、诱导型NOS（iNOS/NOS II）和内皮型NOS（eNOS/NOS III）[4]。内皮细胞的损伤一方面影响内皮型一氧化氮合酶活性，使其解耦联，导致一氧化氮生成减少，细胞氧化应激损伤，在应激损伤的后期诱导型一氧化氮合酶高表达，产生过量的一氧化氮，生成超氧阴离子，导致一氧化氮环磷酸鸟苷信号通路受损；另一方面，内皮的损伤会选择性抑制神经元型一氧化氮合酶，导致环磷酸鸟苷降低，诱导增强缩血管反应，加速新内膜的病理性形成及血管重构[5]。

支架置入术后，内皮细胞始终处于损伤与抗损伤的过程中。内皮祖细胞（EPCs）参与颅内动脉瘤（IAs）中血管内皮修复已经在临床前和人体研究中得到证实：(1)内皮祖细胞（EPCs）水平的降低与IAs的发生有关；(2) EPCs被动员到动脉瘤壁上，在动脉瘤修复和重构中起作用；(3) EPCs促进弹簧圈栓塞和FD术后的内皮化。研究表明，EPCs是FD术后内皮化的关键介质。FD植入后，内膜损伤触发细胞因子的协同释放,包括血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、基质衍生因子1（SDF1）、一氧化氮、CXCR8和血管生成素-1。这些细胞因子刺激局部内皮细胞（ECs）和平滑肌细胞（SMCs）的增殖，促进EPCs向病变部位动员[6-7]。

1.2 炎症反应

当组织受到各种各样的损伤时，炎症反应就会被触发。这种反应包括一系列事件，包括各种化学介质的释放和循环血细胞的募集（血小板和白细胞）到损伤部位及其随后的激活[8]。支架植入后引起的机械性损伤是白细胞和血小板等炎症反应表达的先决条件，但炎症反应和持续可能与个体因素有关[9]。支架植入后，单核细胞、淋巴细胞等炎症细胞被招募并浸润至支架植入部位。单核细胞通过趋化因子（如MCP-1）浸润至支架内，分化为巨噬细胞。活化的巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶（MMPs），降解细胞外基质（ECM），同时释放血小板衍生生长因子（PDGF）和成纤维细胞生长因子（FGF），这些因子进一步放大炎症反应，激活并促进血管平滑肌细胞（VSMCs）从中膜向内膜迁移，导致内膜增生；细胞外基质蛋白的合成和降解失衡，导致血管壁的重构和狭窄导致血管重构[10-11]。

1.3 平滑肌细胞（VSMCs）增殖和迁移

支架植入后，血管中膜（平滑肌细胞（VSMCs））和外膜对支架诱导的力学环境变化作出反应，导致血管壁重塑和力学性质的显著变化，如弹性模量[12-13]。支架扩张导致内皮剥脱，中膜平滑肌细胞（VSMCs）表型转化（收缩型→合成型），促进增殖、迁移及细胞外基质（ECM）分泌，引起血管纤维化和内膜增生[14]。

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来 源：脑血管介入