四川
小细胞肺癌（SCLC）是一种极具侵袭性的神经内分泌恶性肿瘤，对免疫疗法的反应不佳，其背后的机制尚不明确。
2026年5月7日，四川大学陈崇、刘玉、纳飞飞、张衍团队和成都中医药大学王漫丽团队在Cell在线发表题为“A blood-brain barrier-like vascular gate limits immunotherapy efficacy in neuroendocrine cancers”的研究论文，该研究发现小细胞肺癌中存在一种类似于血脑屏障的血管闸门（BVG），它与非小细胞肺癌（NSCLC）及其他癌症不同，由紧密连接的内皮细胞、增厚的基底膜以及密集的周细胞覆盖构成。从功能上讲，这种类似于血脑屏障的血管闸门限制了免疫细胞的浸润，从而导致小细胞肺癌对免疫疗法的耐药性。
从机制上讲，小细胞肺癌的主转录因子——achaete-scute家族basic-helix-loop-helix（bHLH）转录因子 1（ASCL1）通过调节胰岛素样生长因子结合蛋白 5（IGFBP5）来调控内皮细胞中的 IGF1 信号传导，从而促进 BVG 的形成。敲除 IGFBP5 或使用 IGF1R 抑制剂 OSI-906 可增强 CD8+T 细胞的浸润，并与抗 PD1 治疗协同作用。此外，ASCL1-IGFBP5-IGF1R 轴以及 BVG 在多种神经内分泌癌症（NECs）中是保守的。总之，该研究发现，在神经内分泌癌细胞中存在一个此前未被发现的血管控制机制，并提出了新的治疗策略，以提高针对这些顽固性癌症的免疫疗法效果。
神经内分泌癌（NEC）较为罕见，但极具侵袭性。这类癌症具有高度的异质性，而大多数肿瘤会表达一种叫作“achaete-scute 家族basic-helix-loop-helix”（bHLH）转录因子 1（ASCL1）的蛋白质，它是神经内分泌分化的关键转录因子，也是经典型 NEC 分型的诊断标志物。这些肿瘤通常与以免疫抑制为主的肿瘤微环境（TME）相关，该环境的特点是细胞毒性 T 细胞的浸润极少。
尽管一些免疫疗法，如atezolizumab及durvalumab，已被批准用于治疗 NEC，特别是小细胞肺癌（SCLC），这是最常见的 NEC 分型之一，但其临床效果仍然有限。IMpower133 和 CASPIAN 研究表明，atezolizumab及durvalumab（后来获得美国食品药品监督管理局批准）使 SCLC 患者的生存期延长了约 2 个月。值得注意的是，回顾性分析表明，经典的 ASCL1+和/或 NEUROD1+的 SCLC 显示出更差的反应。然而，神经内分泌癌免疫抑制特性背后的机制尚不明确，这极大地阻碍了针对这些致命恶性肿瘤开发有效免疫疗法的步伐。
文章模式图（图源自Cell）
矛盾的是，小细胞肺癌（SCLC）具有较高的肿瘤突变负荷（TMB），但却是典型的免疫“荒漠”肿瘤。最近，有新的证据表明，通过异常血管生成形成的肿瘤血管，其结构和功能存在异常，可能对肿瘤微环境（TME）产生深远影响。尽管肿瘤血管通常组织紊乱、易渗漏且效率低下，但它们能够有选择性地调节免疫细胞的进入。例如，内皮细胞可以通过表达黏附分子帮助 T 细胞停止并浸润。
大脑中的原发性和转移性肿瘤通常处于免疫抑制状态，对免疫疗法反应不佳，它们具有独特的血-瘤屏障（BTB），能够阻止免疫细胞的浸润。该研究证明了在神经内分泌癌（NECs）中普遍存在前所未有的类似血脑屏障的血管门（BVGs），这可能有助于其免疫排斥特性以及有限的免疫治疗反应。
参考消息：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00452-6
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