顶级ADC，要爆了

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说实话在ADC的靶点里，"泛瘤种靶点"这个tag从来都是奢望。目前覆盖适应症比较多的靶点似乎只有her2和trop2，her2还对表达要求高；但目前B7-H3（CD276）的出现，提供了一个迥异的解题思路：一个在mRNA层面几乎无处不在、但蛋白质层面却对正常组织几近隐形的靶点。

这种双重性的背后，是一段被压制了二十年的故事。B7-H3基因早在2001年即被克隆鉴定，但其蛋白质在正常组织中的稀缺，很快被发现源于多种microRNA（尤其是miR-29a/b/c等家族）在转录后水平的强力抑制。而肿瘤细胞之所以能够"解除封印"，正是因为在癌变过程中，这些miRNA的功能系统性丧失，令B7-H3蛋白得以大量累积于细胞膜表面。

这是一个精巧的生物学偶然，却成为ADC药物开发者近乎完美的出发点：靶点在肿瘤中高表达、在正常组织中低表达，治疗窗口天然宽阔。

01
靶点的物理学与生物学
1）分子结构：人类独有的4Ig异构体

B7-H3以两种异构体存在于人体：由两对IgV/IgC结构域构成的2Ig-B7-H3，以及由此经外显子重复衍生出的4Ig-B7-H3。而在人类癌组织中，4Ig-B7-H3是绝对优势的主导形式，占所有表达的90%以上。

B7-H3的跨膜结构意味着其功能至少通过两条并行轨道实现：作为免疫检查点分子，通过尚未完全明确的配体-受体互作抑制T细胞活化；以及作为肿瘤细胞内在促癌信号，激活PI3K/AKT、MAPK等通路，驱动侵袭、转移和化疗耐药。这种双重角色使得靶向B7-H3的治疗策略本身兼具"解除免疫刹车"和"直接杀伤肿瘤"的复合意义。

2）表达图谱：高表达的广度与深度

如果以免疫组化（IHC）阳性率（≥1+）为基准，B7-H3在实体瘤中的表达版图令人印象深刻。前列腺癌（CRPC）的阳性率接近95-100%，高表达率（≥2+）约80%；小细胞肺癌（SCLC）约90%以上，这一数字与其神经内分泌来源密切相关；非小细胞肺癌（NSCLC）整体约85-95%，其中鳞癌表达高于腺癌；三阴性乳腺癌约70-80%，卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌的阳性率均在70-85%区间。就连以靶点匮乏著称的MSS/pMMR结直肠癌，B7-H3的阳性率也达到70-90%。

在儿童实体瘤中，这一优势同样显著：神经母细胞瘤（约90-100%）和骨肉瘤（约60-80%）的高表达，为儿童肿瘤ADC的开发提供了难得的靶点基础。

这种跨瘤种的广谱高表达有它一定的底层逻辑。神经内分泌来源（SCLC、神经母细胞瘤）的超高表达，可能与B7-H3在神经发育过程中的生理性高表达有关；而高增殖指数的肿瘤（TNBC、CRPC）则通过致癌信号通路的激活，上调B7-H3作为其免疫逃逸工具箱的组成部分。

与之形成鲜明对比的是正常组织：绝大多数正常脏器仅有痕量蛋白表达，极少数例外包括活化的DC细胞、NK细胞以及胎盘滋养层细胞。正是这种"肿瘤高-正常低"的极端对比，构成B7-H3 ADC治疗窗口的核心优势——相比于HER2（心脏、肺等正常组织广泛表达）和TROP2（皮肤、消化道等明显表达），B7-H3的正常组织负担明显更轻。

3）内吞动力学：中等速率与高效能的平衡艺术

内吞效率是决定ADC疗效的核心生物学参数之一，也是B7-H3在ADC开发中最值得正视的短板。

B7-H3的内吞依赖经典的网格蛋白介导胞吞，属于受体介导的主动过程。与HER2（以网格蛋白介导为主，并具有较高的受体循环更新速率，半衰期约30-60分钟，并辅以大胞饮途径）和TROP2（具有受体循环加速内吞的特征）相比，B7-H3的内吞速率处于中等偏慢水平。

这一局限在Seaman等人的m276-MMAE研究中可以侧面印证——ADC的内吞动力学与亲本抗体无法区分，说明ADC的linker-payload本身并不影响内吞速率，B7-H3固有的内吞特性才是决定因素。

更值得警惕的是一项来自系统性B7-H3 ADC工程研究的发现：部分B7-H3高表达的细胞系对B7-H3 ADC展现出完全的耐药性——以GBM细胞系U251为例，尽管FACS检测证实B7-H3为最高表达者，其ADC的IC50却超过200nM，与同型对照ADC相当。这一发现提示，IHC确认的表达阳性≠ADC疗效的充分条件，内吞效率的细胞类型差异是未来精准筛选患者的关键方向。

面对中等内吞速率，药物设计的补偿逻辑指向了两个维度：其一，高效能payload的选择——拓扑异构酶I抑制剂（Topo I inhibitor，如DXd系列）以皮摩尔级别的IC50，确保即使进入细胞的payload数量相对有限，亦足以触发不可逆的DNA损伤和细胞凋亡。其二，旁观者效应（bystander killing）的战略意义——DXd、MMAE等细胞膜渗透性强的payload在溶酶体释放后，可以自由扩散至周边未被ADC靶向的邻近细胞，造成抗原无关的杀伤。

第一三共在AACR 2023年会专项研究中，系统性描述了I-DXd的分子动力学，重点表征了B7-H3表达量与溶酶体转运速率、接头酶切效率、payload释放之间的关联。这一专项研究的存在本身，折射出内吞效率是开发团队主动优化的核心机制问题，而非被动接受的固有缺陷。

4）可溶型B7-H3：被低估的双刃剑

可溶型B7-H3（sB7-H3）主要问题是安全性问题，其产生途径有二，性质迥异。

第一条途径是胞外域脱落，第二条途径则是2013年Chen等人在PLoS ONE中鉴定的选择性剪接产物。两种sB7-H3均已在多种肿瘤患者的血清中被检测到水平高于健康献血者。

然而与多发性骨髓瘤场景下的sBCMA相比，B7-H3的抗原antigen sink效应（中文没有对应专有名词，大概解释下意思：循环中游离的可溶性靶点抗原，可以捕获血浆中的ADC，让药物在到达肿瘤细胞之前就被消耗掉）相对温和。这一判断的间接依据来自临床数据本身：I-DXd在大肿瘤负荷的重度预治疗SCLC患者中仍能维持超过48%的ORR，说明sB7-H3并未对ADC的药效动力学造成根本性破坏。

此外，必须意识到的是，当前文献中关于sB7-H3血浆浓度（ng/mL绝对定量）与ADC消耗量的精确PK/PD建模研究几乎没有。这一空白，既是当前研究的局限，也是未来通过伴随诊断优化患者筛选的潜在机会。

在sB7-H3的安全性维度，sB7-H3本身具有抑制T细胞应答的功能活性，且在肿瘤微环境中浓度升高，可能构成系统性的免疫逃逸屏障。这从机制上解释了为何B7-H3 ADC与PD-1/L1抑制剂的联合——同时靶向膜表面B7-H3和清除sB7-H3介导的免疫抑制——具有理论上的协同基础。

02
从SCLC到泛实体瘤的临床版图

B7-H3 ADC进入临床视野的最初切口，是SCLC。这一选择有其内在逻辑：SCLC的神经内分泌来源赋予B7-H3最高的表达丰度，加之这一适应症的临床未满足需求极度迫切——铂类化疗后几乎无标准二线方案，且PD-L1抑制剂的加入仅带来边际获益——使得任何具有真实信号的新机制药物都能从中获得清晰的概念验证。

然而，如果将目光局限于SCLC，则严重低估了这一靶点的潜力。当下的临床数据正在展示一幅更宏阔的图景：B7-H3 ADC的应答信号已经可靠地延伸至NSCLC、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌乃至鼻咽癌。这种扩张有其必然的生物学逻辑——靶点表达的广谱性，终将兑换为临床应答的广谱性。

第一三共默沙东联合开发的I-DXd是B7-H3 ADC领域的先行者，这是毫无疑问的。其构型沿用了第一三共成熟的DXd技术平台：人源化抗B7-H3 IgG1单抗通过四肽可裂解接头连接Topo I抑制剂DXd，DAR约为7.7，兼顾payload装载量与稳定性。

在ES-SCLC适应症的Phase 1/2数据中，I-DXd展示了ORR 48.2%、DCR 87.6%、mPFS 4.9月、mOS 10.3月的成绩。这一数字单独看来并不令人惊艳——SCLC的自然病程凶险，mOS超过10个月在重度预治疗人群中已属难得，但结合I-DXd直接从Phase I跃升至Phase III（IDeate-01试验）的罕见决策，监管机构和开发团队对其信号强度的判断可见一斑。2025年起，I-DXd亦进入CRPC的Phase III阶段（入组人数达到1400-1500人），正式宣告I-DXD对前列腺癌这一巨大市场的战略布局。

国内方面，先说翰森。翰森制药与GSK的HS-20093是目前已公开临床数据中，在SCLC表现最为亮眼的B7-H3 ADC候选药物之一。同样采用DXd作为payload，HS-20093在ES-SCLC人群中实现了ORR 52.3%、mDoR 7.1月、mPFS 6.2月、mOS 13.0月的成绩。

相较于I-DXd，HS-20093在SCLC的ORR数值更高（52.3% vs 48.2%），mPFS和mOS亦略有优势，尽管两项研究的入组人群和线数存在差异，直接比较需要审慎。

而映恩生物的DB-1311（BNT-324）或许是目前热度最高的B7-H3管线。也是目前已公开数据中适应症覆盖最广的国产B7-H3 ADC。其临床数据呈现出显著的多适应症信号：SCLC ORR 56.2%（DCR 89.0%）、mCRPC ORR 42.3%（DCR 90.4%）、宫颈癌ORR 42.4%、铂耐药卵巢癌（PROC）ORR 53.3%。

在众多B7-H3 ADC中，BNT324是迄今在mCRPC中单药取得最系统性早期数据的品种之一，42.3%的ORR在这一以PSA应答为传统观察终点的适应症中尤为值得关注。

2026年2月，映恩生物在ASCO GU年会上更新了mCRPC的rPFS数据：146例重度预治疗患者（中位既往4线治疗）的中位rPFS达到11.3个月，截止数据日期为2025年12月29日。这个数字的参照系是：同类重度预治疗mCRPC患者的历史rPFS基准约为5至8个月。11.3个月的中位rPFS，意味着BNT324在影像学进展终点上已经可能具有实质性的临床意义，而这正是监管机构与商业化合作方最关心的硬指标。

这一数据支撑了BioNTech随后的行动——行使co-co权益和BNT324-03 Phase III启动入组，设计为对照多西他赛（docetaxel）的随机开放标签试验，靶向紫杉类初治的mCRPC人群。前列腺癌有望成为BNT324差异化商业化的核心战场之一。

说白了，BioNTech选择B7-H3这个靶点切入实体瘤，看的就是这种跨瘤种的复合信号——ADC能够在多瘤种同时起效的靶点，真的太少了。

再说宜联，宜联生物的YL201是本赛道中最近一年叙事变化最大的品种。

先说几个早期数字：YL201在整体人群中展示了总体ORR 40.8%、DCR 83.6%、mPFS 5.9月的数据；ES-SCLC亚组ORR达63.9%，属于B7-H3 ADC在SCLC已公开数据中的最高水平之一；鼻咽癌（NPC）亚组则以ORR 48.6%（DCR 92.9%，mPFS 7.8月，mDoR 8.4月，70例可评估患者）构成一个在东亚肿瘤学图谱中几近空白的治疗选项。

也正因为此，它今年BD了。2026年1月8日，宜联生物宣布与罗氏（Roche）签署YL201的全球独家许可协议：宜联生物授权罗氏在中国大陆、香港及澳门以外全球范围内开发、生产和商业化YL201，宜联生物将获得首付款及近期里程碑款合计5.7亿美元。5.7亿美元的近期支付金额，在国产ADC的license-out历史上已属第一梯队。

在NPC适应症上，宜联生已发布公告，其后线治疗NPC的主要终点达到统计学显著性，这将是B7-H3 ADC历史上首个在NPC适应症获得三期阳性结果的品种。铂类+免疫治疗失败后的NPC几乎无标准治疗，这一空白如果被填上，从患者需求角度是真正的里程碑。

石药的SYS6043，选择以妇科肿瘤为核心适应症的策略，在B7-H3 ADC赛道中具有一定的差异化价值。

SYS6043在卵巢癌中取得的ORR 45.7%、DCR 88.6%、mPFS 8.3月构成其核心亮点，6 mg/kg剂量组中ORR进一步提升至53.1%。8.3月的mPFS数字在铂耐药卵巢癌人群中属于较强的信号——这一适应症的基准历史mPFS约为3-5个月（单药化疗）。子宫内膜癌和宫颈癌亦在SYS6043的适应症布局中，形成妇科肿瘤的系统性覆盖。此外，SCLC亚组ORR 64.0%是目前B7-H3 ADC在该适应症公开数据中的最高点，但样本量信息需进一步参考原始数据。

这些成绩已经足够惊艳。但2026年5月，在ASCO年会首次公开的一期pan-tumor数据中，SYS6043带来了一个更加哈人的数字：NSCLC亚组的应答率超出了赛道内大多数参照物，在B7-H3 ADC迄今NSCLC数据中处于领先位置非鳞状非小细胞肺癌的ORR达到了57.1%，注意噢，这可是后线治疗。

这使得外界改变了对SYS6043的定位框架——这条管线不再只垂直于妇科肿瘤，它正在拿下最具诱惑力的癌种。NSCLC和卵巢癌相比，市场天花板的量级截然不同。未来可期。

石药这种稳扎稳打的策略算是非常主流的：先在妇科肿瘤站稳脚跟，用清晰的细分市场数据积累reputation，再以NSCLC的意外数据打开更大的战略想象空间。

结语：一个靶点的价值，最终取决于它能在多大范围内将生物学优势兑换为临床获益。B7-H3现在的map已经足够宏阔——从SCLC到NSCLC，从前列腺癌到卵巢癌，从宫颈癌到鼻咽癌，应答信号在不同的器官起源、不同的分子背景中相继浮现。

这个被microRNA压制了二十年的靶点，正在被解封。谁能把这份生物学馈赠，高位套现为真正改变患者命运的答案，答案正在这几年的三期数据里慢慢浮出水面。

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