北京
*仅供医学专业人士阅读参考
人类免疫缺陷病毒（HIV-1）研究中，有一个特别神秘的现象。
在体外实验中，循环中的静息CD4+T细胞对HIV-1有高度抵抗力，如果不经人工激活，几乎不会被有效感染；但在感染者体内，静息CD4+T细胞是病毒最主要的存储库之一。
到底是什么造成了如此之大的体内外差异？
近期，《自然》杂志发表了来自伦敦大学学院科研团队的论文，研究者们发现，虽然细胞游离HIV-1由于体积庞大无法有效进入静息CD4+T细胞核，但通过细胞间传播感染时，胞间形成的病毒突触会诱导核孔复合物（NPC）重塑，为HIV-1大开绿灯。
HIV-1衣壳直径较核孔复合体中央通道在静息状态下直径更大，HIV-1通常要等到T细胞由于免疫反应激活，进入细胞分裂期、核膜解体时才能趁虚而入。
但是实际情况是，在免疫并未广泛激活的淋巴组织中，HIV-1仍能高效扩散。
HIV-1如何做到不唤醒静息细胞就悄悄潜入的呢？
包膜蛋白（Env）是HIV-1进入细胞的关键，在胞间传播中，病毒突触的形成也非常依赖Env与靶细胞表面CD4的结合。
研究者首先设计了一种突变体病毒Env-F522Y，它同样能结合CD4，但由于融合肽有缺陷，病毒颗粒无法进入细胞，这样就区分了感染过程与病毒荷载对靶细胞的影响。
研究者借用野生型病毒外壳使Env-F522Y能够感染活化CD4+T细胞，再用感染细胞与静息CD4+T细胞共培养24小时。这个过程中，感染细胞与静息细胞之间可以形成病毒突触，但变体病毒并不会感染静息细胞。
有趣的是，在这样“预热”之后，静息T细胞对后续野生型病毒的易感性却大幅提升了。显然，Env介导的接触信号本身就能增强感染。
但游离病毒表面同样有Env却无法增强感染。为了搞清楚游离病毒感染和胞间传播这两种感染方式之间的不同，研究者用130 nm和5 μm的磁珠分别代表游离病毒和细胞，将其表面涂满Env，分别模拟了这两个过程。结果发现只有5 μm磁珠能激活信号并增强感染。也就是说需要大规模、高密度的CD4交叉联结，才能激活下游信号，胞间传播才能提供足够的接触面积。
分析下游通路，研究者发现，Env与CD4的大面积结合，会瞬间触发LCK信号，并激活下游CDK1。CDK1导致了Nup54、Nup62、TPR等核孔蛋白的磷酸化，使核孔复合物发生微观重塑，通透性增加，从而令HIV-1能顺利入核。
实验数据显示，经过预热的细胞中，有31%的病毒衣壳能成功定位到核膜，未经处理的对照组仅有12%。
本研究阐明了病毒如何在高度静息的免疫环境中持续扩散，这对于理解病毒潜伏机制和根除病毒库至关重要。实验证明，LCK抑制剂或CDK1/2抑制剂能有效阻断这种核孔重塑，从而保护静息T细胞免受感染，这也为新药物开发提供了关键的靶点。
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参考资料：
[1]Mesner, D., Whelan, M.V.X., Shivkumar, M. et al. HIV-1 signalling remodels nuclear pores to licence infection. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10453-3
本文作者丨代丝雨
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