《Biomaterials》安徽医科大学张贵阳：天然协同修复水凝胶！

第一作者：Danyou Hu

通讯作者：张贵阳

通讯单位：安徽医科大学

研究速览

最近，安徽医科大学张贵阳教授在《Biomaterials》期刊上发表了以二硫键共价有机框架为核心的天然协同修复水凝胶，可打破兔糖尿病创面的病理恶性循环的文章。糖尿病慢性创面是临床上一大难题，高血糖引发的氧化应激、持续性炎症与反复感染会形成恶性循环，导致创面难以愈合。传统伤口敷料大多不具备多重生物功能与环境响应能力，无法解决这类复杂病理问题。为突破现有技术局限，该研究制备了一种氧化还原响应型智能水凝胶。该水凝胶以二硫键桥联共价有机框架（S–COF）为载体，负载姜黄素、没食子酸、香兰素、羧甲基壳聚糖等多种天然活性成分。这款多功能水凝胶可感应创面微环境变化，实现药物持续释放与按需释药，同时发挥抗氧化、抗菌、抗炎的协同作用。研究利用糖尿病患者临床血液样本开展体外实验，结果证实该水凝胶可有效清除活性氧、抑制致病菌，并提升超氧化物歧化酶活性。在糖尿病兔创面模型中，该共价有机框架基水凝胶能够缩短炎症期、促进血管新生与胶原沉积，显著加速创面愈合：实验组创面闭合率约达 90%，远高于空白对照组的 50%。此外，该水凝胶生物相容性优异，溶血率低于 1%。这种基于天然产物构建的氧化还原响应型材料可同时作用于多条病理通路，为糖尿病慢性创面的临床治疗提供了一种高效、适用性广的全新方案。

要点分析

要点一：材料设计与制备：研发二硫键桥联共价有机框架（S-COF）作为活性氧（ROS）响应载体，负载姜黄素，再整合没食子酸、羧甲基壳聚糖、香兰素，制备复合水凝胶S–COF@Cur-CVG；该水凝胶无需额外交联剂，具备自修复、强黏附、可注射特性。

要点二：作用机制：该水凝胶依靠二硫键修饰的共价有机框架实现氧化还原响应，可根据糖尿病创面的高活性氧微环境按需释放药物。多种天然活性成分协同发挥作用，既能清除活性氧、提升机体抗氧化能力、广谱抑菌，又能抑制促炎因子表达、减轻局部炎症反应；同时材料可调控巨噬细胞向修复表型转化，促进血管新生、胶原沉积与细胞增殖，并改善局部糖代谢、减少糖基化损伤，多通路阻断高血糖、氧化应激、炎症与感染形成的恶性循环，全方位重塑创面微环境，进而高效促进糖尿病创面愈合。

图文导读

图1. S–COF 的合成与表征。(A) S–COF 的合成路线；(B) 分别为 AA、AB、ABC 三种堆积模式下 S–COF 的空间填充模型；(C) 实验测得 X 射线粉末衍射图谱（黑色曲线）、Pawley 精修图谱（红色曲线）、二者差值曲线（蓝色曲线），以及 AA 堆积（绿色曲线）、AB 堆积（紫色曲线）、ABC 堆积（黄色曲线）的模拟图谱；(D) S–COF 的氮气吸附 - 脱附等温线及孔径分布。

图2. S–COF@Cur-CVG 水凝胶的制备与表征。(A) 玻璃瓶中 S–COF@Cur-CMCS-GA 前驱液、香兰素溶液，以及倒置 / 正置状态下 S–COF@Cur-CVG 水凝胶的实物图；(B) S–COF@Cur-CVG 水凝胶自修复过程示意图与实物图：将凝胶对半切开后，置于 37 ℃环境下 24 h 可自主愈合，用镊子夹取仍可保持结构完整；(C) S–COF@Cur-CVG 水凝胶在塑料、猪皮肤、橡胶、纸张、木材基材上的黏附性能；(D) S–COF@Cur-CVG 水凝胶的扫描电镜微观形貌，呈现多孔结构；(E) 25 ℃下，S–COF@Cur-CVG 水凝胶储能模量 (G′)、损耗模量 (G″) 随角频率的变化曲线；(F) 三种循环下，交替施加 1% 与 100% 剪切应变时水凝胶的循环阶梯应变流变曲线；(G) 不同没食子酸浓度（2、4、6 mg/mL）的 PBS 组、S–COF-CVG 组、Cur-CVG 组、S–COF@Cur-CVG 组处理后，金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的菌落存活情况。

图3. S–COF@Cur-CVG 的生物相容性评价。(A) S–COF-CVG、Cur-CVG、S–COF@Cur-CVG 三组的溶血率，插图为对应组别红细胞上清液实物图（n=3）；(B) 不同浓度 S–COF@Cur-CVG 的溶血率，插图为不同浓度组红细胞上清液实物图（n=3）；(C) 新西兰兔皮下植入 S–COF@Cur-CVG 后，不同时间点凝胶残留量；(D) 新西兰兔皮下植入 S–COF@Cur-CVG 的操作示意图；(E) 皮下植入后 S–COF@Cur-CVG 残留量的定量分析；(F) 植入 24 h 后皮下组织的苏木精 - 伊红（H&E）染色代表性图片（标尺 = 100 μm）；(G) 皮下植入 24 h 后，对照组、S–COF-CVG 组、Cur-CVG 组、S–COF@Cur-CVG 组兔心、肝、脾、肺、肾组织的 H&E 染色代表性图片（标尺 = 50 μm）

图4. S–COF@Cur-CVG 体外疗效验证。(A) 糖尿病患者血清上清液经 S–COF@Cur-CVG 共孵育后，相关指标通过检测试剂盒与荧光探针进行检测的流程；(B) 加入 S–COF@Cur-CVG 后患者血清葡萄糖浓度的动态变化（葡萄糖检测试剂盒）；(C) 共孵育 12 h 后患者血清糖化血清蛋白（GSP）含量变化（糖化血清蛋白检测试剂盒）；(D) 共孵育 12 h 后患者血清超氧化物歧化酶（SOD）水平变化（总 SOD 检测试剂盒）；(E-G) 共孵育 12 h 后患者血清白介素 - 6（IL-6）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白介素 - 1β（IL-1β）相对表达量（对应细胞因子检测试剂盒）；(H) 糖尿病患者手术切除皮肤组织提取液与 S–COF@Cur-CVG 共孵育后，相关指标检测流程；(I) 经 DCFH-DA 探针标记后，患者皮肤组织研磨上清液孵育 30 min 后的荧光光谱；(J-K) 分别采用硫酸钛探针、DHR 123 探针检测孵育 30 min 后组织研磨上清液中过氧化氢（H₂O₂）、超氧阴离子的含量。

图5. S–COF@Cur-CVG 促进兔急性创面愈合。(A) 利用水凝胶修复兔急性创面的实验流程时间轴；(B) 造模后第 0、4、8、12 天，不同处理组创面愈合实物图（标尺 = 3 mm）；(C) 不同组别创面愈合率定量分析；(D) 不同放大倍数下创面组织 H&E 染色切片，用于组织形态学评估（标尺分别为 1000 μm、50 μm）；(E、H) 马松三色染色评估创面胶原再生，及胶原沉积量定量分析（标尺分别为 1000 μm、50 μm，n=3）；(F、I) 造模第 12 天创面组织活性氧荧光染色及荧光强度定量分析（标尺 = 50 μm，n=3）；(G、J) 造模第 12 天创面组织 Ki67 阳性细胞免疫荧光图片（标尺 = 50 μm）及阳性细胞占比定量分析（n=3）。

结论

该研究成功制备了一款活性氧响应型复合水凝胶 S–COF@Cur-CVG，将天然活性成分与二硫键修饰的 COF 递送体系结合，用于靶向治疗糖尿病创面。基于 S-COF 的 ROS 响应特性，可按需释放姜黄素，发挥降糖、抗氧化、抗炎作用，打破高血糖引发的氧化应激恶性循环；体系中的没食子酸实现广谱抗菌（含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌），水凝胶基质同时形成物理防护屏障，阻断病菌入侵；该水凝胶可促进上皮细胞增殖、胶原沉积，并通过调控 VEGF、TGF-β 通路推动巨噬细胞由 M1 型向 M2 型极化，重塑创面免疫微环境；链脲佐菌素诱导的糖尿病兔模型证实，该水凝胶可显著加速创面愈合，18 天创面闭合率达 90%。综上，该材料融合天然产物多靶点优势与刺激响应纳米技术，生物安全性高，为临床糖尿病慢性创面治疗提供了一种具备转化潜力的全新策略。

全文链接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2026.124349

参考文献：A natural synergistic repair hydrogel with disulfide COF core breaks the vicious cycle of diabetic wounds in rabbits. Danyou Hu, Jialu Zhuang, Jing Xue, Kairui Wang, Guiyang Zhang. Biomaterials. 2026, DOI: 10.1016/j.biomaterials.2026.124349.