跟着审评报告学药物毒理 | 全球首款PROTAC药物Veppanu

前言

2026年5月1日，Arvinas公司与辉瑞联合研发的PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）新药Vepdegestrant（商品名：Veppanu）正式获得美国FDA批准上市。该药物用于治疗ER+/HER2-、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌。

作为全球首款获批的PROTAC药物，这不仅是乳腺癌治疗领域的里程碑式突破，更标志着PROTAC技术成功从实验室走向临床，为无数耐药患者带来了全新的生存希望。

自5月1日消息公布以来，我一直密切关注FDA数据库中该药审评报告综述的上线情况。前几日，相关审评报告终于开放下载，我第一时间整理并分享给大家。

什么是PROTAC药物？

蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis Targeting Chimera,PROTAC）是一种前沿的治疗技术。它巧妙地利用细胞内天然的蛋白质降解机制——泛素-蛋白酶体系统（UPS），通过选择性地靶向降解疾病相关蛋白，从而有望调节那些传统小分子药物难以触及的“不可成药”靶点。

PROTAC分子本质上是一种异双功能小分子降解剂，由两个配体通过连接子（Linker）连接而成：一个配体负责招募并结合目标蛋白（POI），另一个配体则负责招募并结合E3泛素连接酶。PROTAC通过同时结合POI和连接酶，诱导形成E3-降解剂-POI三元复合物，进而促进POI的多泛素化，最终被26S蛋白酶体降解。完成这一过程后，PROTAC分子会被释放并循环利用，继续靶向下一个POI副本。

什么是PROTAC药物？

Vepdegestrant是Arvinas自主研发的高口服生物利用度PROTAC类雌激素受体降解剂。

作为双功能蛋白降解剂，Vepdegestrant可同时结合雌激素受体（ER）与E3泛素连接酶cereblon（CRBN），触发泛素化降解级联反应，通过蛋白酶体降解雌激素受体，显著降低乳腺癌细胞内ER蛋白水平。

• 适应症：用于治疗经FDA授权检测确认存在雌激素受体1（ESR1）突变的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌成人患者，且患者既往需至少接受过一线内分泌治疗并出现疾病进展 。

• 规格：100 mg 片剂；200 mg 片剂。

• 推荐剂量：200 mg，每日一次，随餐口服。

非临床安全性研究

1. 安全药理学

• 心血管系统：体外hERG实验显示，在最高测试浓度（30 μM）下，该药对hERG电流无抑制作用。该浓度已超过临床推荐剂量（200 mg QD）下稳态游离药物Cmax的1000倍以上（人体游离Cmax约为16 ng/mL，即0.022 μM） 。此外，犬类遥测研究证实，即使在最高400 mg/kg单次口服给药下，未观察到具有临床意义的心血管毒性 。

• 呼吸与中枢神经系统：在大鼠和犬的重复给药毒性试验中，在相当于人类临床推荐剂量稳态全身暴露量5倍的水平下，未见明显生理功能异常。

2.一般毒理学

大鼠重复给药毒性试验

犬（Beagle）重复给药毒性试验

3.遗传毒性试验

Ames试验、体外人淋巴细胞微核试验和体内大鼠外周血网织红细胞微核试验结果均阴性。

4.生殖毒性试验

I段：根据晚期肿瘤药研究指南未做。根据一般毒性结果提示对两性生育力具有极强且长期的损害风险

II段：在大鼠GD6-17每日灌胃给予Vepdegestrant，剂量为0、30、100、300 mg/kg/day。母体毒性的NOAEL为 100 mg/kg/day；在最低剂量下也表现出极强的子代生长损害与致畸性。

（本品在人类用药中具有极为明确且强烈的妊娠期胎儿严重致畸与流产死胎风险。临床标签中作出了极为严格的警告，明确禁止孕妇或哺乳期妇女使用，且育龄期患者及男性伴侣在治疗期间及治疗结束后至少2周内必须严格采取极为可靠的屏障避孕措施）

5.致癌性研究

根据ICH S9，本品在拟用人群为晚期及转移性乳腺癌的前提下，上市前无需强制提交长期致癌性研究报告。但申请人主动开展并提交了一项符合GLP规范的6个月转基因RasH2小鼠口服致癌性试验。

试验设计与品系选择：采用CByB6F1/Tg rasH2转基因小鼠，设置对照组、阴性载体对照组、100、400、800 mg/kg/day QD。同时设置了阳性对照组（单次腹腔注射75 mg/kg强致癌物N-甲基-N-亚硝基脲MNU）。

结果：Vepdegestrant在最高剂量800 mg/kg/day（其系统暴露量AUC达到人类推荐剂量暴露水平的1.36至5.0倍以上）下连续给药6个月，对转基因小鼠不具备潜在的直接致癌性（致癌性试验结论确立为阴性）。

结语

综上所述，PROTAC药物的安评项目要求与常规小分子化药基本一致。在毒性特征评估中，重点需关注PROTAC药物的靶点相关药理学作用，许多毒性反应均与之密切相关。

随着首款PROTAC药物的成功上市，我们有理由期待更多此类创新药物问世，继续造福人类健康 。

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